Содержание

Как узнать IP-адрес компьютера (Windows XP, Vista, 7, 8, 10, Mac)?

При подключении компьютера к сети ему присваивается IP-адрес. Эта статья поможет вам узнать IP-адрес своего компьютера. Есть два способа:

Способ 1: выберите операционную систему компьютера через панель управления (рекомендуется):

Способ 2: выберите операционную систему компьютера с помощью командной строки:

  

Способ 1

Windows 10

Вариант 1.

Нажмите сочетание клавиш Windows + X на клавиатуре и выберите пункт Сетевые подключения.

Клавиша Windows выглядит так:

В меню с левой стороны перейдите в пункт Ethernet и нажмите левой кнопкой мыши на появившееся подключение.

Примечание: если вместо сети Ethernet компьютер подключён к беспроводной сети, в меню слева нажмите Wi-Fi.

Открывшуюся страницу пролистайте вниз до пункта Параметры IP, в поле IPv4-адрес будет указан адрес, полученный устройством.

Вариант 2.

В панели задач нажмите левой кнопкой мыши на значок сетевого подключения (может быть в виде компьютера, шкалы сигнала Wi-Fi или значка планеты [если нет доступа в интернет]).

В открывшемся окне нажмите Параметры сети и Интернет.

В открывшемся окне в меню Состояние найдите пункт Настройка параметров адаптера.

Нажмите правой кнопкой мыши на иконку Ethernet, выберите пункт Состояние, затем нажмите кнопку Сведения. Появится окно с IP-адресом.

Примечание. Если вместо сети Ethernet вы подключены к беспроводной сети, выберите Беспроводное подключение.

Windows 8

Шаг 1. Войдите в панель управления.

Есть несколько способов найти панель управления в Windows 8.

1. Нажмите на клавиатуре сочетание клавиш Windows + F , появится окно поиска. Введите Панель управления и нажмите клавишу Enter.

2. Нажмите на клавиатуре сочетание клавиш Windows + R, появится окно Выполнить. Введите control panel и нажмите клавишу Enter.

3. Нажмите на клавиатуре сочетание клавиш Windows + X. Выберите Панель управления.

4. Также можно ввести Панель управления в строке поиска в правой части экрана.

Шаг 2. Нажмите Сеть и Интернет затем Центр управления сетями и общим доступом.

В открывшемся окне нажмите Изменение параметров адаптера в меню слева.

Шаг 3. Нажмите правой кнопкой мыши на Ethernet, выберите Состояние, затем нажмите кнопку Сведения. Появится окно с IP-адресом.

Примечание. Если вместо сети Ethernet вы подключены к беспроводной сети, выберите Беспроводное подключение.

Windows 7

Шаг 1. Нажмите Пуск — Панель управления — Сеть и Интернет — Центр управления сетями и общим доступом.

Шаг 2. В открывшемся окне в меню слева нажмите Изменение параметров адаптера. Нажмите правой кнопкой мыши на Подключение по локальной сети, выберите Состояние, затем нажмите кнопку Сведения. Появится окно с IP-адресом.

Примечание. Если вместо сети Ethernet вы подключены к беспроводной сети, выберите Беспроводное подключение.

Windows Vista

Шаг 1. Нажмите Пуск — Панель управления — Сеть и Интернет — Центр управления сетями и общим доступом.

Шаг 2. В открывшемся окне в меню слева нажмите Изменение параметров адаптера. Нажмите правой кнопкой мыши на Подключение по локальной сети, выберите Состояние, затем нажмите кнопку Сведения. Появится окно с IP-адресом.

Примечание. Если вместо Подключения по локальной сети вы подключены к беспроводной сети, выберите Беспроводное подключение.

Windows XP

Шаг 1. Нажмите Пуск — Панель управления — Сетевые подключения

Шаг 2. Нажмите правой кнопкой мыши на Подключение по локальной сети, выберите Состояние, затем вкладку Поддержка. Появится окно с IP-адресом.

Примечание. Если вместо Подключения по локальной сети вы подключены к беспроводной сети, выберите Беспроводное подключение.

Mac OS

Шаг 1. Нажмите кнопку с иконкой Apple (яблоко) и войдите в Системные настройки. Выберите Сеть.

Шаг 2. В левой части окна нажмите Wi-Fi (если используется беспроводное подключение) или Ethernet (если компьютер подключён по кабелю). Ваш IP-адрес будет отображён под статусом подключения.

Способ 2

Windows OS

Шаг 1. Откройте командную строку.

Вариант 1.

Нажмите на клавиатуре сочетание клавиш Windows + R, появится небольшое окно. Введите в нём cmd и нажмите клавишу Enter, чтобы открыть командную строку.

Вариант 2.

Нажмите на значок поиска в панели задач. Затем в строке поиска наберите Командная строка.

Шаг 2. Введите ipconfig и нажмите клавишу Enter.

Появится информация о вашем сетевом подключении. Ближе к началу списка найдите IPv4-адрес в разделе Wi-Fi (если подключение беспроводное) или в разделе Ethernet (если у вас подключение по кабелю).

Mac OS

Шаг 1. Откройте Терминал.

Нажмите на значок поиска в верхней панели, введите в строке поиска Терминал, затем выберите Терминал в списке найденных программ.

Шаг 2. Используйте команду ifconfig.

После того, как вы выбрали Терминал, введите в открывшемся окне ifconfig и нажмите Return. Ваш IP-адрес будет отображён после надписи inet в разделе en0 или Wi-Fi.

IP-камера с тепловизором для измерения температуры, умной ИК-подсветкой 50 м, микрофоном

Hikvision DS-2TD2637B-10/P
Тепловизор
Матрица неохлаждаемый микроболометрический детектор (оксид ванадия)
Максимальное разрешение 384×288
Шаг пикселя 17 мкм
Спектральный диапазон от 8 до 14 мкм
Тепловая чувствительность NETD ≤ 35 мк (при 25 °C, F# = 1. 0)
Объектив (фокусное расстояние) 9.7 мм
Мгновенный угол поля зрения 1.75 мрад
Угол обзора
37.5×28.5°
Минимальная дистанция фокусировки 1 м
Апертура F/1.0
Оптическая камера
Максимальное разрешение 2688×1520
Матрица 1/2.7″ Progressive Scan CMOS
Чувствительность цвет: 0.0089 лк при F/1.6, AGC вкл.
ч/б: 0.0018 лк при F/1.6, AGC вкл.
Скорость электронного затвора от 1 до 1/100 000 с.
Объектив, фокусное расстояние 4 мм
Угол обзора объектива 84×44.8°
Улучшение изображения WDR 120 дБ, 3D DNR
Режим день/ночь ИК-фильтр с автоматическим переключателем
Функции отображения
Двухспектральное совмещение изображения отображение деталей оптического канала в тепловизионном канале
Изображение в изображении отображение частичного изображения тепловизионного канала в полноэкранном режиме оптического канала
Смарт-функции
Измерение температуры 3 типа правил измерения температуры, всего 21 правило (10 точек, 10 областей и 1 линия)
Диапазон температур от +30 ºС до +45 ºC
Точность измерения температуры ±0. 5 °C
ИК-подсветка
Дальность ИК-подсветки до 50 м
Интенсивность ИК-подсветки и регулировка угла
авторегулировка
Сеть
Основной поток оптический: 25 к/с (2688×1520, 1920×1080, 1280×720)
тепловизор: 25 к/с (1280×720, 704×576, 640×480, 352×288, 320×240)
Дополнительный поток оптический: 25 к/с (704×576, 352×288, 176×144)
тепловизор: 25 к/с (704×576, 352×288, 320×240)
Видеосжатие H.265, H.264, MJPEG
Аудиосжатие G.711u, G.711a, G.722.1, MP2L2, G.726, PCM
Протоколы IPv4/IPv6, HTTP, HTTPS, 802.1x, Qos, FTP, SMTP, UPnP, SNMP, DNS, DDNS, NTP, RTSP, RTCP, RTP, TCP, UDP, IGMP, ICMP, DHCP, PPPoE
Одновременный просмотр в режиме реального времени до 20 каналов
Уровни пользователя/хоста до 32 пользователей, 3 уровня: Администратор, Оператор и Пользователь
Безопасность аутентификация пользователя (ID и PW), аутентификация хоста (MAC-адрес), шифрование HTTPS, контроль доступа по стандарту IEEE 802. 1x, фильтрация IP-адресов
Интеграция
Сетевые интерфейсы RJ-45 auto 10M/100M Ethernet, RS-485
Аудиовход 1, встроенный микрофон 3.5 мм/линейный вход
линейный вход: от 2 до 2.4 В [p-p]; выходное сопротивление: 1 кОм ±10 %
Аудиовыход линейный уровень; сопротивление 600 Ом
Тревожный вход 2 канала (DC от 0 до 5 В)
Тревожный выход 2 канала, релейный выход, настраиваемые действия по тревоге
Действия по тревоге
запись на SD-карту, релейный выход, смарт-снимок, загрузка на FTP, отправка E-mail
Сброс 1 кнопка сброса настроек
SD-карта памяти встроенный слот для microSD/SDHC/SDXC-карты, до 256 Гбайт
поддержка ручной записи, записи по тревоге
Аналоговый видеовыход 1. 0 В [p-p]/75 Ом, BNC, PAL/NTSC
Программирование приложений открытый API, поддержка ISAPI, HIKVISION SDK и сторонней платформы управления, ONVIF (Profile S, Profile G, Profile T)
Клиент iVMS-4200, Hik-Connect
Веб-браузер IE 8-11, Chrome 41-44, Firefox 30-51
Основные характеристики
Язык меню 32 языка
английский, русский, эстонский, болгарский, венгерский, греческий, немецкий, итальянский, чешский, словацкий, французский, польский, голландский, португальский, испанский, румынский, датский, шведский, норвежский, финский, хорватский, словенский, сербский, турецкий, корейский, китайский (традиционный), тайский, вьетнамский, японский, латышский, литовский, бразильский португальский
Питание AC 24 В ±25 %
DC 12 В ±25 %
PoE (802. 3af, класс 3)
Потребляемая мощность AC от 18 до 30 В: от 0.38 до 0.22 А, макс. 9 Вт
DC от 9 до 15 В: от 0.63 до 1.06 А, макс. 9 Вт
PoE (802.3af, класс 3) от 44 до 57 В, от 0.22 до 0.17 А, макс. 9.5 Вт
Рабочие условия температура: +10 °C…+35 °С (использование только в помещении, не допускается высокая циркуляция воздуха)
влажность: 95 % и меньше
Защита стандарт IP66
TVS 6000 В грозозащита, защита от импульсных и переходных перенапряжений
Размер 376.1×119.1×118.1 мм
Вес 1.82 кг

Literature review and the authors’ own data

660 Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):655–661

Форум молодых ученых

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный

артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы.

Ревматология: Национальное руководство. Москва:

ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Karateev DE,

Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL,

Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional’noe rukovodstvo

[Rheumatology: National guidelance]. Moscow: GEOTAR-

Media; 2008. P. 290-331].

2. Firestein G. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature.

2003;423:356-61. doi: 10.1038/nature01661

3. Choy E, Panayi G. Cytokine pathways and joint inflammation in

rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344:907-16.

doi: 10.1056/NEJM200103223441207

4. Weyand C, Goronzy J. Ectopic germinal center formation in

rheumatoid synovitis. Ann NY Acad Sci. 2003;987:140-9.

doi: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb06042.x

5. Lee EY, Lee ZH, Song YW. CXCL10 and autoimmune diseases.

Autoimmun Rev. 2009;8(5):379-83.

doi: 10.1016/j.autrev.2008.12.002

6. Schulthess FT, Paroni F, Sauter NS, et al. CXCL10 impairs beta

cell function and viability in diabetes through TLR4 signaling. Cell

Metab. 2009;9(2):125-39. doi: 10.1016/j.cmet.2009.01.003

7. Rotondi M, Chiovato L, Romagnani S, et al. Role of chemokines

in endocrine autoimmune diseases. Endocr Rev. 2007;28(5):492-

520. doi: 10.1210/er.2006-0044

8. Soejima K, Rollins BJ. A functional IFN-γ-inducible protein-

10/CXCL10-specific receptor expressed by epithelial and

endothelial cells that is neither CXCR3 nor glycosaminoglycan.

J Immunol. 2001;167:6576-82. doi: 10.4049/jim-

munol.167.11.6576

9. Campanella GS, Lee EM, Sun J, Luster AD. CXCR3 and heparin

binding sites of the chemokine IP-10 (CXCL10). J Biol Chem.

2003;278:17066-74. doi: 10.1074/jbc.M212077200

10. Campanella GS, Colvin RA, Luster AD. CXCL10 can inhibit

endothelial cell proliferation independently of CXCR3. PLoS One.

2010;5:e12700. doi: 10.1371/journal.pone.0012700

11. Shimada A, Morimoto J, Kodama K, et al. Elevated serum IP-10

levels observed in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2001;24:510-5.

doi: 10.2337/diacare.24.3.510

12. Nicoletti F, Conget I, DiMauro M, et al. Serum concentrations of

the interferon-gamma-inducible chemokine IP-10/CXCL10 are

augmented in both newly diagnosed type I diabetes mellitus

patients and subjects at risk of developing the disease. Diabetologia.

2002;45:1107-10. doi: 10.1007/s00125-002-0879-5

13. Nakagawa Y, Shimada A, Oikawa Y, et al. Two cases of «fulmi-

nant» type 1 diabetes suggesting involvement of autoimmunity. Ann

N Y Acad Sci. 2003;1005:359-61. doi: 10.1196/annals.1288.059

14. Gabbay MA, Sato MN, Duarte AJ, Dib SA. Serum titres of anti-

glutamic acid decarboxylase-65 and anti-IA-2 autoantibodies are

associated with different immunoregulatory milieu in newly diag-

nosed type 1 diabetes patients. Clin Exp Immunol. 2012;168:60-7.

doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04538.x

15. Kemp EH, Metcalfe RA, Smith KA, et al. Detection and localiza-

tion of chemokine gene expression in autoimmune thyroid disease.

Clin Endocrinol. 2003;59:207-13. doi: 10.1046/j.1365-

2265.2003.01824.x

16. Kimura H, Kimura M, Rose NR, Caturegli P. Early chemokine

expression induced by interferon-gamma in a murine model of

Hashimoto’s thyroiditis. Exp Mol Pathol. 2004;77:161-7.

doi: 10.1016/j.yexmp.2004.08.004

17. Antonelli A, Rotondi M, Fallahi P, et al. High levels of circulating

CXC chemokine ligand 10 are associated with chronic autoim-

mune thyroiditis and hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab.

2004;89:5496-9. doi: 10.1210/jc.2004-0977

18. Hanaoka R, Kasama T, Muramatsu M, et al. A novel mechanism

for the regulation of IFN-gamma inducible protein-10 expression

in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2003;5:R74-81.

doi: 10.1186/ar616

19. Prud’homme GJ, Kono DH, Theofilopoulos AN. Quantitative

polymerase chain reaction analysis reveals marked overexpression

of interleukin-1 beta, interleukin-10 and interferon gamma

mRNA in the lymph nodes of lupus-prone mice. Mol Immunol.

1995;32:495-503. doi: 10.1016/0161-5890(95)00024-9

20. Flier J, Boorsma DM, van Beek PJ, et al. Differential expression

of CXCR3 targeting chemokines CXCL10, CXCL9, and CXCL11

in different types of skin inflammation. J Pathol. 2001;194:398-

405. doi: 10.1002/1096-9896(200108)194:4<397::AID-

PATH899>3.0.CO;2-S

21. Wenzel J, Wörenkämper E, Freutel S, et al. Enhanced type I

interferon signalling promotes Th2-biased inflammation in cuta-

neous lupus erythematosus. J Pathol. 2005;205:435-42.

doi: 10.1002/path.1721

22. Meller S, Winterberg F, Gilliet M, et al. Ultraviolet radiation-

induced injury, chemokines, and leukocyte recruitment: an ampli-

fication cycle triggering cutaneous lupus erythematosus. Arthritis

Rheum. 2005;52:1504-16. doi: 10.1002/art.21034

23. Gambichler T, Genc Z, Skrygan M, et al. Cytokine and

chemokine ligand expression in cutaneous lupus erythematosus.

Eur J Dermatol. 2012;22:319-23.

24. Narumi S, Takeuchi T, Kobayashi Y, Konishi K. Serum levels of

IFN-inducible protein-10 relating to the activity of systemic lupus

erythematosus. Cytokine. 2000;12:1561-5.

doi: 10.1006/cyto.2000.0757

25. Fujii H, Shimada Y, Hasegawa M, et al. Serum levels of a Th2

chemoattractant IP-10 and Th3 chemoattractants, TARC and

MDC, are elevated in patients with systemic sclerosis.

J Dermatol Sci. 2004;35:43-51.

doi: 10.1016/j.jdermsci.2004.03.001

26. Giuggioli D, Manfredi A, Colaci M, et al. Systemic sclerosis and

cryoglobulinemia: our experiencewith overlapping syndrome of

scleroderma and severe cryoglobulinemic vasculitis and review of

the literature. Autoimmun Rev. 2013;12:1058-63.

doi: 10.1016/j.autrev.2013.06.013

27. Ferri C, Zignego AL. Relation between infection and autoimmu-

nity in mixed cryoglobulinemia. Curr Opin Rheumatol. 2000;12:53-

60. doi: 10.1097/00002281-200001000-00009

28. Zignego AL, Ferri C, Giannelli F, et al. Prevalence of bcl-2

rearrangement in patients with hepatitis C virus-related mixed

cryoglobulinemia with or without B-cell lymphomas. Ann Intern

Med. 2002;137:571-80. doi: 10.7326/0003-4819-137-7-

200210010-00008

29. Ferri C, Pileri S, Zignego AL. Hepatitis C virus infection and in

non-Hodgkin’s lymphoma. In: Goedert J, editor. Infectious causes

of cancer. Targets for intervention. Totowa, New Jersey: The

Human Press Inc.; 2000. P. 349-68.

30. Wedderburn LR, Robinson N, Patel A, et al. Selective recruitment

of polarized T cells expressing CCR5 and CXCR3 to the inflamed

joints of children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.

2000;43:765-74. doi: 10.1002/1529-0131(200004)43:4<765::AID-

ANR7>3.0.CO;2-B

31. Ruth JH, Rottman JB, Katschke Jr KJ, et al. Selective lymphocyte

chemokine receptor expression in the rheumatoid joint. Arthritis

Rheum. 2001;44:2750-60. doi: 10.1002/1529-

0131(200112)44:12<2750::AID-ART462>3.0.CO;2-C

32. Kwak HB, Ha H, Kim HN, et al. Reciprocal cross-talk between

RANKL and interferon-gamma-inducible protein 10 is responsi-

ble for bone-erosive experimental arthritis. Arthritis Rheum.

2008;58:1332-42. doi: 10.1002/art.23372

33. Patel DD, Zachariah JP, Whichard LP. CXCR3 and CCR5 ligands

in rheumatoid arthritis synovium. Clin Immunol. 2001;98(1):39-45.

doi: 10.1006/clim.2000.4957

34. Hueber W, Tomooka BH, Zhao XY, et al. Proteomic analysis of

secreted proteins in early rheumatoid arthritis: anti-citrulline

autoreactivity is associated with up regulation of proinflammatory

cytokines. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):712-9.

doi: 10.1136/ard.2006.054924

ЛИТЕРАТУРА

Обзор технологии отслеживания устройств по IP (IPDT)

Введение

В документе описывается функция отслеживания устройств по IP (IPDT), а также способы ее отключения и проверки ее работоспособности.

Обзор IPDT

Определение и применение

Основная задача функции IPDT состоит в отслеживании подключенных узлов (ассоциации MAC- и IP-адреса). Для этого она отправляет одноадресные зонды ARP с интервалом по умолчанию, равным 30 секундам; эти зонды отправляются на MAC-адрес узла, подключенного к противоположной стороне канала, и используют уровень 2 (L2) в качестве источника по умолчанию MAC-адрес физического интерфейса, из которого исходит ARP, а также IP-адрес отправителя 0.0.0.0 с учетом определения зонда ARP, приведенного в RFC 5227, отрывок из которого приведен здесь:

В этом документе термином «зонд ARP» обозначается пакет запроса ARP, передаваемый в виде широковещательной рассылки в локальном канале с параметром sender IP address (IP-адрес отправителя), имеющим значение 0.0.0.0. Параметр sender hardware address (аппаратный адрес отправителя) ДОЛЖЕН содержать аппаратный адрес интерфейса, отправляющего пакет. В поле sender IP address (IP-адрес отправителя) ДОЛЖНЫ быть указаны только нули, чтобы не загрязнять кеши ARP на других узлах, подключенных к тому же каналу, в том случае, когда оказывается, что адрес уже используется другим узлом. В поле target IP address (целевой IP-адрес) ДОЛЖЕН быть указан зондируемый адрес. Зонд ARP передает вопрос («Использует ли кто-нибудь этот адрес? ») и подразумеваемое заявление («Это адрес, который я надеюсь использовать»).

Функция IPDT предназначена для того, чтобы коммутатор мог формировать и вести список устройств, подключенных к коммутатору через IP-адрес. Зонд не заполняет запись отслеживания; он просто используется для ведения записи в таблице, полученной посредством запроса ARP и ответа на него от хоста.

Когда функция IPDT включена, инспектирование IP ARP включается автоматически; оно обнаруживает присутствие новых узлов в ходе мониторинга пакетов ARP. Если динамическая проверка ARP включена, только пакеты ARP, прошедшие проверку, используются для обнаружения новых узлов, которые заносятся в таблицу отслеживания устройств.

Функция отслеживания IP DHCP обнаруживает подключение или отключение узла при назначении или аннулировании DHCP IP-адресов.

Функция IPDT всегда была доступна. Однако в последних выпусках Cisco IOS® зависящие от нее функции включены по умолчанию (см. описание ошибки Cisco с идентификатором CSCuj04986).Это может быть чрезвычайно полезно, когда база данных ассоциаций IP- и MAC-адресов узлов используется для указания IP-адресов источника в динамических списках контроля доступа (ACL) или для поддержания привязки IP-адреса к метке группы безопасности.

Зонд ARP отправляется в двух ситуациях:

  • Канал, связанный с текущей записью базы данных IPDT, переходит из состояния «Не работает» в состояние «Работает», а запись ARP уже заполнена.
  • Для уже работающего соединения, которое связано с записью в базе данных IPDT, истек интервал отправки зонда.

Известная проблема

Зонд поддержки активности, передаваемый коммутатором, является проверкой L2. С точки зрения коммутатора как таковые IP-адреса, используемые в качестве источника в ARP, не важны: эту функцию можно использовать на устройствах, на которых вообще не задан IP-адрес, поэтому IP-адрес источника 0. 0.0.0 не имеет значения.

Когда узел получает это сообщение, он отвечает и указывает в поле IP-адреса назначения единственный IP-адрес, имеющийся в полученном пакете, который является его собственным IP-адресом. Это может вызвать появление ложных предупреждений о дублировании IP-адреса, потому что узел, который отправляет ответ, видит собственный IP-адрес и как источник, и как назначение пакета; см. статью Дублирование IP-адреса 0.0.0.0. Поиск причины сообщения об ошибке, в которой приведена подробная информация о дублировании IP-адреса.

Состояние по умолчанию и использование

Важно отметить, что, даже если функция IPDT включена глобально, это еще не означает, что она выполняет мониторинг данного порта. В выпусках, где функция IPDT всегда включена и где ее можно глобально включать и выключать, когда функция IPDT включена глобально, другие функции определяют, будет ли она работать на определенном интерфейсе (см. раздел «Области функционирования»).

Области функционирования

Функция IPDT и ее зонды ARP, передаваемые из определенного интерфейса, используются для следующих функций:

  • Протокол NMSP, версии 3.2.0E, 15.2(1)E, 3.5.0E и более поздние
  • Датчик устройства, версии 15.2(1)E, 3.5.0E и более поздние
  • 1X, функция MAC Authentication Bypass (MAB), диспетчер сеансов
  • Web Based Authentication
  • Auth-proxy
  • IP Services Gateway (IPSG) для статических узлов
  • Flexible NetFlow
  • Cisco TrustSec (CTS)
  • Mediatrace
  • Перенаправления HTTP

Отключение IPDT

В выпусках, где функция IPDT по умолчанию выключена, ее можно выключить глобально с помощью следующей команды:

# no ip device tracking

В выпусках, где функция IPDT всегда включена, предыдущая команда недоступна или не позволяет отключать IPDT (идентификатор ошибки Cisco CSCuj04986). В этом случае есть несколько способов отключить отслеживание функцией IPDT определенного порта или выдачу ей предупреждений о дублирующихся IP-адресах.

Ввод команды ip device tracking probe delay 10

Эта команда не позволяет коммутатору отправлять зонд в течение 10 секунд, когда он обнаруживает включение/переключение канала, что сводит к минимуму возможность передачи зонда, пока узел на другом конце канала проверяет наличие дублирующихся IP-адресов. RFC задает 10-секундное окно для обнаружения дублирующихся IP-адресов, поэтому, если задержать отправку зонда для отслеживания устройства, проблема в большинстве случаев может быть решена.

Если коммутатор отправляет зонд ARP для клиента, пока узел (например, компьютер под управлением Microsoft Windows) находится на этапе обнаружения дублирующихся адресов, узел обнаружит зонд как дублированный IP-адрес и выдаст пользователю сообщение о том, что в сети обнаружен дублированный IP-адрес. Компьютер мог не получить адрес, и пользователь должен будет вручную выпустить/продлить адрес, разорвать и снова установить соединение с сетью или перезагрузить компьютер, чтобы получить доступ к сети.

Помимо задержки зонда, задержка также сбрасывает себя, когда коммутатор обнаруживает зонд, отправленный с компьютера/узла. Например, если таймер зонда отсчитает пять секунд и обнаружит зонд ARP от компьютера или узла, таймер сбросится назад на 10 секунд.

Доступ к этой конфигурации был предоставлен посредством описания ошибки Cisco с идентификатором CSCtn27420.

Ввод команды ip device tracking probe use-svi. . . Команда

С помощью этой команды можно настроить в коммутаторе отправку зонда ARP, не соответствующего RFC; iP-адрес источника будет отличаться от 0.0.0.0, но это будет интерфейс Switch Virtual Interface (SVI) в сети VLAN, в которой находится узел. Компьютеры под управлением Microsoft Windows больше не рассматривают зонд как зонд, соответствующий определению RFC 5227, и не выявляют возможное дублирование IP-адреса.

Ввод команды ip device tracking probe auto-source [fallback <host-ip> <mask>] [override]

Для заказчиков, у которых нет предсказуемых/управляемых оконечных устройств, или для тех, у кого много коммутаторов в роли L2-only, настройка интерфейса SVI, который привносит к конструкцию переменную уровня 3, не является подходящим решением. Начиная с версии 15.2(2)E, было реализовано усовершенствование: возможность назначать произвольный IP-адрес, который не обязательно должен принадлежать коммутатору, в качестве адреса источника в зондах ARP, формируемых функцией IPDT. Это усовершенствование предоставляет возможность изменять автоматическое поведение системы следующими способами (в этом списке указано, какие действия система выполняет автоматически после использования каждой команды):

Ввод команды ip device tracking probe auto-source
  1. Установите в качестве источника SVI сети VLAN (при наличии).
  2. Выполните поиск пары «источник/MAC-адрес» в таблице IP-адресов хоста для той же подсети.
  3. Передайте нулевой IP-адрес источника как в варианте по умолчанию.
Ввод команды ip device tracking probe auto-source fallback 0.0.0.1 255.255.255.0
  1. Установите в качестве источника SVI сети VLAN (при наличии).
  2. Выполните поиск пары «источник/MAC-адрес» в таблице IP-адресов хоста для той же подсети.
  3. Вычислите IP-адрес источника по IP-адресу назначения с указанным битом и маской узла.
Ввод команды ip device tracking probe auto-source fallback 0.0.0.1 255.255.255.0 override
  1. Установите в качестве источника SVI сети VLAN (при наличии).
  2. Вычислите IP-адрес источника по IP-адресу назначения с указанным битом и маской узла.

    Примечание. При переопределении выполнять поиск записи в таблице не нужно.

В качестве примера предыдущих вычислений предположим, что выполняется зондирование узла 192.168.1.200. По указанным битам маски и хоста формируется адрес источника 192.168.1.1.

При зондировании записи 10.5.5.20 был бы сформирован зонд ARP с адресом источника 10.5.5.1 и так далее.

Ввод команды ip device tracking maximum 0

Эта команда не совсем отключает функцию IPDT, но она все же ограничивает количество отслеживаемых узлов до нуля. Это нерекомендуемое решение, его следует использоваться с осторожностью, потому что оно влияет на все остальные функции, которые зависят от IPDT, в том числе конфигурацию портов и каналов (см. описание ошибки Cisco с идентификатором CSCun81556).

Выключение активных функций, которые запускают IPDT

В число функций, которые могут запускать функцию IPDT, входят NMSP, датчик устройства, dot1x/MAB, WebAuth и IPSG. Это решение зарезервировано для самых сложных ситуаций, в которых все доступные ранее решения либо не сработали, как ожидалось, либо создали дополнительные проблемы. Тем не менее это решение является единственным вариантом, обеспечивающим чрезвычайно высокую точность при отключении функции IPDT, потому что отключить можно только функции, связанные с IPDT, которые вызывают проблемы и оставляют все остальное как есть.

В последних выпусках Cisco IOS (начиная с версии 15.2(2)E) отображаются выходные данные, похожие на следующие:

Switch#show ip device tracking interface gig 1/0/9
--------------------------------------------
Interface GigabitEthernet1/0/9 is: STAND ALONE
IP Device Tracking = Disabled
IP Device Tracking Probe Count = 3
IP Device Tracking Probe Interval = 180000
IPv6 Device Tracking Client Registered Handle: 75
IP Device Tracking Enabled Features:
HOST_TRACK_CLIENT_ATTACHMENT
HOST_TRACK_CLIENT_SM

Две строки, написанные заглавными буквами, внизу выходных данных — это функции, для работы которых требуется IPDT. Большинство проблем, создаваемых при отключении отслеживания устройства, можно избежать, если отключать отдельные сервисы, которые работают в интерфейсе.

В более ранних версиях Cisco IOS этот простой способ узнать, какие модули включены в интерфейсе, отсутствует. В связи с этим для получения таких же результатов необходимо выполнять более сложный процесс. Необходимо включить debug ip device track interface, представляющий собой журнал с низкой частотой, использование которого является безопасным в большинстве конфигураций. Будьте осторожны, не включите debug ip device tracking all, поскольку в этом случае, наоборот, консоль будет переполнена в случаях сложных конфигураций.

После включения отладки верните интерфейс в состояние по умолчанию, а затем добавьте сервис IPDT и удалите из конфигурации интерфейса. В результатах отладок можно будет видеть, какие сервисы были включены или отключены с помощью поданной команды.

Например:

Switch(config)#int gig 1/0/9
Switch(config-if)#ip device track max 10
Switch(config-if)#
*Mar 27 09:58:49. 470: sw_host_track-interface:Feature 00000008 enabled on port
Gi1/0/9, mask now 0000004C, 65 ports enabled
*Mar 27 09:58:49.471: sw_host_track-interface:Gi1/0/9[L2 DOWN, IPHOST DIS]IP
host tracking max set to 10
Switch(config-if)#

То То По выходным данным видно, что была включена функция 00000008 и новая функция имеет маску 0000004C.

Теперь удалите только что добавленную конфигурацию:

Switch(config-if)#no ip device track max 10
Switch(config-if)#
*Mar 27 10:02:31.154: sw_host_track-interface:Feature 00000008 disabled on port
Gi1/0/9, mask now 00000044, 65 ports enabled
*Mar 27 10:02:31.154: sw_host_track-interface:Gi1/0/9[L2 DOWN, IPHOST DIS]IP
host tracking max cleared
*Mar 27 10:02:31.154: sw_host_track-interface:Max limit has been removed from
the interface GigabitEthernet1/0/9.
Switch(config-if)#

После удаления функции 00000008 в выходных данных указана маска 00000044, которая должна была быть исходной, заданной по умолчанию маской. Это значение 00000044 является ожидаемым, поскольку AIM равно 0x00000004, а SM — 0x00000040, а вместе они дают 0x00000044.

Есть несколько сервисов IPDT, которые могут работать в интерфейсе:

Сервис IPDTInterface
HOST_TRACK_CLIENT_IP_ADMISSIONS    = 0x00000001  
HOST_TRACK_CLIENT_DOT1X   = 0x00000002
HOST_TRACK_CLIENT_ATTACHMENT = 0x00000004
HOST_TRACK_CLIENT_TRACK_HOST_UPTO_MAX= 0x00000008
HOST_TRACK_CLIENT_RSVP= 0x00000010
HOST_TRACK_CLIENT_CTS= 0x00000020
HOST_TRACK_CLIENT_SM = 0x00000040
HOST_TRACK_CLIENT_WIRELESS = 0x00000080

В этом примере для IPDT настроены модули HOST_TRACK_CLIENT_SM (SESSION-MANAGER) и HOST_TRACK_CLIENT_ATTACHMENT (которые также называются AIM/NMSP). Для того чтобы выключить IPDT на этом интерфейсе, необходимо отключить оба этих модуля, потому что сервис IPDT отключается ТОЛЬКО после отключения всех использующих его функций.

После отключения этих функций на экране отобразятся выходные данные, аналогичные следующим:

Switch(config-if)#do show ip dev trac int gig 1/0/9
--------------------------------------------
Interface GigabitEthernet1/0/9 is: STAND ALONE
IP Device Tracking = Disabled IPDT is disabled
IP Device Tracking Probe Count = 3
IP Device Tracking Probe Interval = 180000
IP Device Tracking Enabled Features:
? No active features
--------------------------------------------

Этим способом сервис IPDT можно отключать точнее.

Вот несколько примеров команд, используемых для отключения некоторых функций, рассмотренных ранее:

  • nmsp attach suppress
  • no macro auto monitor

Примечание. Последняя функция должна быть доступна только на платформах, которые поддерживают порты Smart Port (презентация SmartPort Flash), которые используются для активации функций и настроек с учетом местоположения коммутатора в сети и для массового развертывания конфигурация в сети. 

Проверка работы IPDT

Для проверки статуса IPDT на устройстве используются следующие команды:

  • show ip device tracking…

    Эта команда отображает интерфейсы, где функция IPDT включена и где связи MAC/IP/интерфейса в настоящее время отслеживаются.

  • clear ip device tracking…

    Эта команда удаляет записи, связанные с IPDT.

    Примечание. Коммутатор отправляет зонды ARP узлам, которые были удалены. Если узел присутствует, он отвечает на зонд ARP, и коммутатор добавляет запись IPDT для этого узла. Необходимо отключить зонды ARP перед подачей команды очистки IPDT; таким образом, все записи ARP должны быть удалены. Если включить зонды ARP после выполнения команды clear ip device tracking, все записи снова вернутся.

  • debug ip device tracking…

    Эта команда позволяет собирать данные отладки для отображения работы IPDT в реальном времени.

Сенсорный контроллер Logitech Tap IP для помещений разного размера

Контроллер для конференц-зала с сетевым подключением

Microsoft Teams Rooms для Android
Zoom Rooms для устройств
Zoom Rooms для ПК
RingCentral Rooms1

Сенсорный дисплей с диагональю 10,1 дюйма
1280 x 800 пикселей

Capacitive Touch с олеофобным покрытием

Power over Ethernet

Ethernet или Wi-Fi

Система для помещений

графитовый, белый

Есть

Да

Нет

Вертикальное, настольное и настенное крепления

Контроллер для конференц-зала + комплект Cat5e

Google Meet
Microsoft Teams Rooms для Windows1
GoToRoom
Pexip Room

Сенсорный дисплей с диагональю 10,1 дюйма
1280 x 800 пикселей

Capacitive Touch с олеофобным покрытием

В комплекте поставляется блок питания, встроенный в
кабель Cat5e

Набор Cat5e (содержит кабели Cat5e
длиной 2,97 м и 7,0 м)

Вход HDMI

Графитовый

Есть

Да

Есть

Вертикальное, настольное и настенное крепления

CXCL10 / IP-10 в патогенезе инфекционных заболеваний и потенциальное терапевтическое значение

2.

2. Функции CXCL10

CXCL10 проявляет свои биологические эффекты путем связывания с CXCR3, семи транс--мембранных рецепторов, связанных с G-белком, паракринным или аутокринным образом [3] . Индукция CXCL10 зависит преимущественно от карбоксиконцевой области CXCR3, которая важна для интернализации CXCR3, хемотаксиса и мобилизации кальция, индуцированных лигандом CXCL10 [16] , [17] .CXCL10 представляет собой плейотропную молекулу, способную проявлять мощные биологические функции, в том числе способствовать хемотаксической активности клеток CXCR3 +, индуцировать апоптоз, регулировать рост и пролиферацию клеток, а также ангиогенез при инфекционных и воспалительных заболеваниях и раке.

2.2.1. Регуляция хемотаксиса клеток CXCR3 +

Было показано, что все три лиганда рецептора CXCR3 (CXCL9, CXCL10 и CXCL11) индуцируют хемотаксис в различных типах клеток иммунной системы [18] .CXCL10 выполняет функции «самонаведения» для хемоаттракции CXCR3-положительных клеток, включая макрофаги (клетки микроглии в ЦНС), дендритные клетки, NK-клетки и активированные Т-лимфоциты (CD4 + Th-клетки, CD8 + Tc-клетки) к воспаленным, инфицированным и / или опухолевым областям. Клетки CD4 + Th подразделяются на два разных типа, известные как Th типа 1 (Th2) и Th типа 2 (Th3). Клетки Th2 продуцируют цитокины, такие как IL-2, IFN-γ и лимфотоксин-α, которые вызывают активацию макрофагов и процесс опсонизации и цитотоксичности [19] .Напротив, считается, что клетки Th3 играют регуляторную, а не защитную роль, поскольку цитокины, продуцируемые этими клетками (т.е. IL-4 и IL-13), ингибируют продукцию цитокинов Th2 и активацию макрофагов [19] . Тот факт, что клетки Th2 продуцируют IFN-γ, который индуцирует продукцию CXCL10 различными типами клеток, позволяет CXCL10, в свою очередь, привлекать и рекрутировать Th2-клетки, предполагая существование петли положительной обратной связи между продуцирующими IFN-γ Th2-клетками и резидентными клетками. производство CXCL10 [20] .Мощное хемотаксическое действие CXCL10 на активированные лимфоциты позволяет ему модулировать как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая повреждение тканей и модулируя образование опухолей [18] , [21] , [22] .

2.2.2. CXCL10-опосредованная индукция апоптоза

CXCL10 индуцирует апоптоз в различных условиях. Апоптоз нейронов опосредуется сверхэкспрессией CXCL10 при энцефалите, вызванном вирусом иммунодефицита человека, через активацию каспазы-3 [23] .Дальнейшие исследования выявили использование внутреннего пути активации при апоптозе, опосредованном CXCL10. Например, Sui et al. показывают, что инкубация фетальных нейронов in vitro с CXCL10 увеличивала захват Ca 2+ митохондриями, которые высвобождали цитохром C и активировали инициатор каспазу-9. Каспаза-9 последовательно активировала эффекторную каспазу-3, в конечном итоге вызывая апоптоз при ВИЧ-ассоциированной деменции [24] . Группа Кляйна использовала мышиную модель энцефалита, вызванного вирусом Западного Нила (WNV), чтобы определить, как предварительное лечение TNF-α предотвращает апоптоз нейронов во время in vitro WNV-инфекции [25] .Они обнаружили WNV-инфицированные нейроны, которые экспрессируют TNF-α, взаимодействуют с его рецептором TNFR1, подавляя экспрессию CXCR3, и снижают опосредованные CXCL10 переходные процессы кальция и предотвращают активацию каспазы-3 [26] . Некоторые исследования показали, что CXCL10 значительно увеличивает скорость апоптоза раковых клеток в связанной с ВПЧ карциноме шейки матки [27] , [28] . CXCL10 не только индуцирует апоптоз при инфекционных заболеваниях, он также может участвовать в апоптозе во время развития нервной системы и миеломы [29] , [30] , [31] .Однако точный механизм еще не понят, хотя нейрональный CXCL10 опосредует рекрутирование и самонаведение глиальных клеток во время эмбриогенеза в модели in vitro культивируемых кортикальных нейронов [29] , [30] . CXCR3 имеет две изоформы (см. Раздел 2.2.3), которые проявляют парадоксальные эффекты на рост клеток после взаимодействия с соответствующим лигандом CXCL10. Александр и др. в 2006 году продемонстрировали, что соотношение мРНК CXCR3B к CXCR3A в различных клеточных линиях определяет избирательность CXCL10 в отношении клеточной пролиферации или апоптоза. CXCL10 селективно индуцировал апоптоз в HUVEC без изменения статуса апоптоза в фибробластах или клетках меланомы человека-A375, поскольку HUVEC имеют преобладание CXCR3B, ингибирующего рецептора [32] .

2.2.3. CXCL10 регуляция роста и пролиферации клеток

CXCL10 оказывает двойное действие на рост клеток [33] . Пролиферативное или антипролиферативное действие CXCL10, по-видимому, зависит от клеточного типа, другими словами, оно может зависеть от подтипа его рецептора CXCR3.Сообщалось о трех вариантах сплайсинга CXCR3: CXCR3-A, CXCR3-B и CXCR3-alt, которые по-разному экспрессируются разными типами клеток, что приводит к дивергентным эффектам на пролиферацию при связывании с его лигандом CXCL10 [33] . CXCL10 совместно локализуется с маркером пролиферации клеток цитокератином 17 (K17) в опухолевых клетках [3] . Его действие по пролиферации клеток зависит от клеточного цикла. Основная изоформа, CXCR3-A, обнаруженная в большинстве типов клеток, кодирует белок из 368 аминокислот [33] и соединяется с Gαi для активации путей передачи сигналов ERK1 / 2, p38 / MAPK, JNK и PI3-киназы / Akt. , впоследствии вызывая приток внутриклеточного кальция, синтез ДНК и пролиферацию или хемотаксис клеток [17] , [33] , [34] , [35] .Эти типы клеток включают нормальные эпителиальные клетки бронхов человека [33] , астроциты, клетки глиомы [35] , клетки микроглии [36] , а также клетки рака груди [3] , [ 37] . К сожалению, исследования взаимодействия CXCL10 и CXCR3-A при инфекционных заболеваниях недостаточно развиты. Только в одном отчете документально подтверждено, что мыши CXCR3 (- / -) выживали дольше, чем контроли дикого типа, при заражении прионом [38] . CXCR3-alt, который всегда коэкспрессируется с CXCR3-A на очень низком уровне [3] , [33] не был обнаружен связанным с ростом клеток.Антипролиферативная функция CXCL10 регулируется CXCR3-B. Однако механизмы, опосредующие эффекты CXCR3-B в контексте инфекционных заболеваний, неясны, большинство наблюдений относится к области исследований рака. CXCR3-B кодирует более крупный белок из 416 аминокислот, соединяется с Gαs для активации аденилциклазы и вызывает ингибирование пролиферации и миграции эндотелиальных клеток [31] , [33] , [39] . Интересно, что этот подтип рецептора не индуцирует хемотаксис [31] , [34] .Эти типы клеток были обнаружены при раке эндометрия матки [37] , [40] , глиобластоме [21] , опухоли молочной железы CCL-51 [41] , [42] и колоректальный рак [43] . Миграция CXCR3 + T-клеток в воспаленные и / или неопластические области, привлекаемые CXCL10 вместе с CXCL9 и CXCL11, также вносят вклад в противоопухолевую прогрессию и механизмы антиметастазирования [21] . Вариант CXCR3-B, общий рецептор для всех четырех ангиостатических хемокинов (CXCL4, CXCL9, CXCL10 и CXCL11), позволил лучше понять роль хемокинов CXC в регуляции воспаления, ангиостаза и ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток [44] .

2.2.4. CXCL10 и регуляция ангиостаза

Хемокины CXC обладают двойным действием на ангиогенез, в зависимости от присутствия или отсутствия мотива Glu-Leu-Arg (ELR). ELR-отрицательный CXCL10 представляет собой ангиостатический хемокин, который ингибирует ангиогенез. Исследования на пациентах с малярией в Индии и Гане выявили неизвестные ранее ангиостатические эффекты повышенных уровней CXCL10 у пациентов с тяжелой малярией в сочетании со сниженными уровнями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста тромбоцитов (PDGF) [11] , [12] .Примечательно, что ангиогенный хемокин CXCL10 применялся в генной терапии для лечения рака шейки матки высокого риска, связанного с ВПЧ, на моделях мышей, и было показано, что он подавляет рост рака шейки матки за счет комбинированных действий, включая уменьшение образования микрососудов, подавление экспрессии онкопротеинов E6 и E7 ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и вируса папилломы человека (HPV), а также увеличение скорости апоптоза раковых клеток [27] . Как ELR-отрицательный хемокин CXC, CXCL10 оказывает важные противоопухолевые эффекты, которые нельзя не учитывать при рассмотрении ангиостатических функций CXCL10 [45] , [46] , [47] .В моделях ксенотрансплантатов лимфомы, плоскоклеточного рака (SCCA) и аденокарциномы легкого продукция CXCL10 обратно коррелировала с ростом опухоли. Это привело к заметному снижению ангиогенеза, связанного с опухолью. CXCL10 индуцировал ангиостатическое действие в отношении Т-, NK-клеток или макрофагов независимым образом [46] , [47] . Сообщалось, что CXCL10 противодействует действию фактора роста фибробластов (bFGF), таким образом подавляя ангиогенез, индуцированный bFGF при распространенном раке эндометрия матки [40] .В опухоли молочной железы, положительной по рецепторам эстрогена (ER +), CXCL10 подавляет уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), уменьшая опухолевую нагрузку [41] .

2.3. Возможные пути передачи сигналов CXCL10

Недавние исследования показали важность передачи сигналов CXCL10 и соответствующих нижестоящих путей в регуляции различных биологических ответов, таких как хемотаксис, подвижность и рост клеток [36] , [37] , [48] .Взаимодействие CXCL10 с его рецептором CXCR3 приводит к увеличению хемотаксической активности через несколько сигнальных путей. Передача сигналов p38 / MAPK и PI3K играет важную роль в хемотаксисе, индуцированном хемокиновым рецептором CXCL10 / CXCR3 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека [36] , [37] , [48] ; в человеческих пневмоцитах II типа взаимодействие CXCL10 / CXCR3 индуцирует хемотаксис через митоген-активируемые протеинкиназные (MAPK) и PI 3-киназные пути (PI3K) [34] ; CXCL10 индуцирует хемотаксические ответы в эозинофилах, возможно, через сигнальные пути цАМФ-зависимой протеинкиназы A (PKA) [49] .Подвижность и пролиферация клеток контролируются посредством активации Ras / ERK, Src и фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt [50] . Предлагаемая модель передачи сигналов CXCL10 в регуляции биологических ответов в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и перицитах сосудов показана на рис. .

Модель передачи сигналов CXCL10 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и перицитах сосудов. ERK и p38 MAPK и PI3K / Akt [36] , [37] , [48] все активируются взаимодействием CXCL10 с его рецептором CXCR3.Сигнальные пути P38, PI3K / Akt и цАМФ-зависимая протеинкиназа A (PKA) [49] , по-видимому, регулируют хемотаксис в человеческих эозинофилах, пневмоцитах и ​​эпителиальных клетках. Активация Ras / ERK, Src и PI3K / Akt [36] , [50] контролирует миграцию и пролиферацию клеток в перицитах сосудов человека.

Поскольку уровни CXCL10 связаны с тяжелым заболеванием, понимание механизма продукции и регуляции CXCL10 может помочь в создании терапевтических вмешательств при заболеваниях человека.Мы также рассмотрели, как CXCL10 продуцируется и регулируется в различных условиях инфекции. Хемокин CXCL10 высвобождается из астроцитов за счет комбинированного действия вирусных факторов Tat ВИЧ-1 и провоспалительных цитокинов IFN-γ и TNF-α. Во время этого процесса повышающая регуляция CXCL10 как на уровне мРНК, так и на уровне белка опосредуется активацией путей передачи сигналов p38, JNK и Akt и их нижестоящих факторов транскрипции, NF-κB и STAT1 [51] . Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) регулирует экспрессию CXCL10 в эпителиальных клетках путем индуцированной активации сигнальных путей PI3K / Akt и NF-κB [52] .В мышиных макрофагоподобных клетках активация путей JAK1, JAK2 / STAT1, но не p38, регулирует экспрессию CXCL10, который является сильным воспалительным фактором [53] . Таким образом, кажется, что ингибирование экспрессии CXCL10 в клетках-мишенях путем воздействия на путь передачи сигналов JAK / STAT1 может оказывать противовоспалительное действие за счет ослабления продукции хемокина CXCL10. Вирус бешенства (RV) стимулирует экспрессию CXCL10 в макрофагах за счет активации регулируемых внеклеточными сигналами киназ 1 и 2 (ERK1 / 2) [54] , тогда как в микроглии в ЦНС это достигается за счет активации путей p38 и NF-κB. [55] .Что касается исследований рака, сверхэкспрессия CXCL10 при раке человека опосредуется посредством сигнальных каскадов Raf, PI3K, p38 / MAPK, JNK / MAPK и NF-κB, которые способствуют пролиферации клеток и способствуют развитию опухолей [36] , [37] . Предлагаемая схематическая модель сигнальных путей, участвующих в повышенной индукции CXCL10 в человеческих макрофагах, микроглии, эпителиальных и раковых клетках в ответ на различные стимулы, показана на .

Схематическая модель сигнальных путей, участвующих в индукции CXCL10 в человеческих макрофагах, микроглии, эпителиальных и раковых клетках в ответ на различные стимулы.Основные активированные сигнальные пути включают p38, JNK, ERK, Akt и NFκB [51] , [52] , [53] , [54] , [55] ] . Активация соответствующей нижестоящей ядерной передачи сигналов вышеупомянутых молекул, наряду с активацией STAT1, приводит к транскрипции CXCL10 [51] , [53] . P38 и ERK могут сходиться в NFκB [52] (не показан для ясности).

CXCL10 / IP-10 в патогенезе инфекционных заболеваний и потенциальное терапевтическое значение

2.2. Функции CXCL10

CXCL10 проявляет свои биологические эффекты путем связывания с CXCR3, семи транс--мембранных рецепторов, связанных с G-белком, паракринным или аутокринным образом [3] . Индукция CXCL10 зависит преимущественно от карбоксиконцевой области CXCR3, которая важна для интернализации CXCR3, хемотаксиса и мобилизации кальция, индуцированных лигандом CXCL10 [16] , [17] .CXCL10 представляет собой плейотропную молекулу, способную проявлять мощные биологические функции, в том числе способствовать хемотаксической активности клеток CXCR3 +, индуцировать апоптоз, регулировать рост и пролиферацию клеток, а также ангиогенез при инфекционных и воспалительных заболеваниях и раке.

2.2.1. Регуляция хемотаксиса клеток CXCR3 +

Было показано, что все три лиганда рецептора CXCR3 (CXCL9, CXCL10 и CXCL11) индуцируют хемотаксис в различных типах клеток иммунной системы [18] .CXCL10 выполняет функции «самонаведения» для хемоаттракции CXCR3-положительных клеток, включая макрофаги (клетки микроглии в ЦНС), дендритные клетки, NK-клетки и активированные Т-лимфоциты (CD4 + Th-клетки, CD8 + Tc-клетки) к воспаленным, инфицированным и / или опухолевым областям. Клетки CD4 + Th подразделяются на два разных типа, известные как Th типа 1 (Th2) и Th типа 2 (Th3). Клетки Th2 продуцируют цитокины, такие как IL-2, IFN-γ и лимфотоксин-α, которые вызывают активацию макрофагов и процесс опсонизации и цитотоксичности [19] .Напротив, считается, что клетки Th3 играют регуляторную, а не защитную роль, поскольку цитокины, продуцируемые этими клетками (т.е. IL-4 и IL-13), ингибируют продукцию цитокинов Th2 и активацию макрофагов [19] . Тот факт, что клетки Th2 продуцируют IFN-γ, который индуцирует продукцию CXCL10 различными типами клеток, позволяет CXCL10, в свою очередь, привлекать и рекрутировать Th2-клетки, предполагая существование петли положительной обратной связи между продуцирующими IFN-γ Th2-клетками и резидентными клетками. производство CXCL10 [20] .Мощное хемотаксическое действие CXCL10 на активированные лимфоциты позволяет ему модулировать как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая повреждение тканей и модулируя образование опухолей [18] , [21] , [22] .

2.2.2. CXCL10-опосредованная индукция апоптоза

CXCL10 индуцирует апоптоз в различных условиях. Апоптоз нейронов опосредуется сверхэкспрессией CXCL10 при энцефалите, вызванном вирусом иммунодефицита человека, через активацию каспазы-3 [23] .Дальнейшие исследования выявили использование внутреннего пути активации при апоптозе, опосредованном CXCL10. Например, Sui et al. показывают, что инкубация фетальных нейронов in vitro с CXCL10 увеличивала захват Ca 2+ митохондриями, которые высвобождали цитохром C и активировали инициатор каспазу-9. Каспаза-9 последовательно активировала эффекторную каспазу-3, в конечном итоге вызывая апоптоз при ВИЧ-ассоциированной деменции [24] . Группа Кляйна использовала мышиную модель энцефалита, вызванного вирусом Западного Нила (WNV), чтобы определить, как предварительное лечение TNF-α предотвращает апоптоз нейронов во время in vitro WNV-инфекции [25] .Они обнаружили WNV-инфицированные нейроны, которые экспрессируют TNF-α, взаимодействуют с его рецептором TNFR1, подавляя экспрессию CXCR3, и снижают опосредованные CXCL10 переходные процессы кальция и предотвращают активацию каспазы-3 [26] . Некоторые исследования показали, что CXCL10 значительно увеличивает скорость апоптоза раковых клеток в связанной с ВПЧ карциноме шейки матки [27] , [28] . CXCL10 не только индуцирует апоптоз при инфекционных заболеваниях, он также может участвовать в апоптозе во время развития нервной системы и миеломы [29] , [30] , [31] .Однако точный механизм еще не понят, хотя нейрональный CXCL10 опосредует рекрутирование и самонаведение глиальных клеток во время эмбриогенеза в модели in vitro культивируемых кортикальных нейронов [29] , [30] . CXCR3 имеет две изоформы (см. Раздел 2.2.3), которые проявляют парадоксальные эффекты на рост клеток после взаимодействия с соответствующим лигандом CXCL10. Александр и др. в 2006 году продемонстрировали, что соотношение мРНК CXCR3B к CXCR3A в различных клеточных линиях определяет избирательность CXCL10 в отношении клеточной пролиферации или апоптоза.CXCL10 селективно индуцировал апоптоз в HUVEC без изменения статуса апоптоза в фибробластах или клетках меланомы человека-A375, поскольку HUVEC имеют преобладание CXCR3B, ингибирующего рецептора [32] .

2.2.3. CXCL10 регуляция роста и пролиферации клеток

CXCL10 оказывает двойное действие на рост клеток [33] . Пролиферативное или антипролиферативное действие CXCL10, по-видимому, зависит от клеточного типа, другими словами, оно может зависеть от подтипа его рецептора CXCR3.Сообщалось о трех вариантах сплайсинга CXCR3: CXCR3-A, CXCR3-B и CXCR3-alt, которые по-разному экспрессируются разными типами клеток, что приводит к дивергентным эффектам на пролиферацию при связывании с его лигандом CXCL10 [33] . CXCL10 совместно локализуется с маркером пролиферации клеток цитокератином 17 (K17) в опухолевых клетках [3] . Его действие по пролиферации клеток зависит от клеточного цикла. Основная изоформа, CXCR3-A, обнаруженная в большинстве типов клеток, кодирует белок из 368 аминокислот [33] и соединяется с Gαi для активации путей передачи сигналов ERK1 / 2, p38 / MAPK, JNK и PI3-киназы / Akt. , впоследствии вызывая приток внутриклеточного кальция, синтез ДНК и пролиферацию или хемотаксис клеток [17] , [33] , [34] , [35] .Эти типы клеток включают нормальные эпителиальные клетки бронхов человека [33] , астроциты, клетки глиомы [35] , клетки микроглии [36] , а также клетки рака груди [3] , [ 37] . К сожалению, исследования взаимодействия CXCL10 и CXCR3-A при инфекционных заболеваниях недостаточно развиты. Только в одном отчете документально подтверждено, что мыши CXCR3 (- / -) выживали дольше, чем контроли дикого типа, при заражении прионом [38] . CXCR3-alt, который всегда коэкспрессируется с CXCR3-A на очень низком уровне [3] , [33] не был обнаружен связанным с ростом клеток.Антипролиферативная функция CXCL10 регулируется CXCR3-B. Однако механизмы, опосредующие эффекты CXCR3-B в контексте инфекционных заболеваний, неясны, большинство наблюдений относится к области исследований рака. CXCR3-B кодирует более крупный белок из 416 аминокислот, соединяется с Gαs для активации аденилциклазы и вызывает ингибирование пролиферации и миграции эндотелиальных клеток [31] , [33] , [39] . Интересно, что этот подтип рецептора не индуцирует хемотаксис [31] , [34] .Эти типы клеток были обнаружены при раке эндометрия матки [37] , [40] , глиобластоме [21] , опухоли молочной железы CCL-51 [41] , [42] и колоректальный рак [43] . Миграция CXCR3 + T-клеток в воспаленные и / или неопластические области, привлекаемые CXCL10 вместе с CXCL9 и CXCL11, также вносят вклад в противоопухолевую прогрессию и механизмы антиметастазирования [21] . Вариант CXCR3-B, общий рецептор для всех четырех ангиостатических хемокинов (CXCL4, CXCL9, CXCL10 и CXCL11), позволил лучше понять роль хемокинов CXC в регуляции воспаления, ангиостаза и ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток [44] .

2.2.4. CXCL10 и регуляция ангиостаза

Хемокины CXC обладают двойным действием на ангиогенез, в зависимости от присутствия или отсутствия мотива Glu-Leu-Arg (ELR). ELR-отрицательный CXCL10 представляет собой ангиостатический хемокин, который ингибирует ангиогенез. Исследования на пациентах с малярией в Индии и Гане выявили неизвестные ранее ангиостатические эффекты повышенных уровней CXCL10 у пациентов с тяжелой малярией в сочетании со сниженными уровнями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста тромбоцитов (PDGF) [11] , [12] .Примечательно, что ангиогенный хемокин CXCL10 применялся в генной терапии для лечения рака шейки матки высокого риска, связанного с ВПЧ, на моделях мышей, и было показано, что он подавляет рост рака шейки матки за счет комбинированных действий, включая уменьшение образования микрососудов, подавление экспрессии онкопротеинов E6 и E7 ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и вируса папилломы человека (HPV), а также увеличение скорости апоптоза раковых клеток [27] . Как ELR-отрицательный хемокин CXC, CXCL10 оказывает важные противоопухолевые эффекты, которые нельзя не учитывать при рассмотрении ангиостатических функций CXCL10 [45] , [46] , [47] .В моделях ксенотрансплантатов лимфомы, плоскоклеточного рака (SCCA) и аденокарциномы легкого продукция CXCL10 обратно коррелировала с ростом опухоли. Это привело к заметному снижению ангиогенеза, связанного с опухолью. CXCL10 индуцировал ангиостатическое действие в отношении Т-, NK-клеток или макрофагов независимым образом [46] , [47] . Сообщалось, что CXCL10 противодействует действию фактора роста фибробластов (bFGF), таким образом подавляя ангиогенез, индуцированный bFGF при распространенном раке эндометрия матки [40] .В опухоли молочной железы, положительной по рецепторам эстрогена (ER +), CXCL10 подавляет уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), уменьшая опухолевую нагрузку [41] .

2.3. Возможные пути передачи сигналов CXCL10

Недавние исследования показали важность передачи сигналов CXCL10 и соответствующих нижестоящих путей в регуляции различных биологических ответов, таких как хемотаксис, подвижность и рост клеток [36] , [37] , [48] .Взаимодействие CXCL10 с его рецептором CXCR3 приводит к увеличению хемотаксической активности через несколько сигнальных путей. Передача сигналов p38 / MAPK и PI3K играет важную роль в хемотаксисе, индуцированном хемокиновым рецептором CXCL10 / CXCR3 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека [36] , [37] , [48] ; в человеческих пневмоцитах II типа взаимодействие CXCL10 / CXCR3 индуцирует хемотаксис через митоген-активируемые протеинкиназные (MAPK) и PI 3-киназные пути (PI3K) [34] ; CXCL10 индуцирует хемотаксические ответы в эозинофилах, возможно, через сигнальные пути цАМФ-зависимой протеинкиназы A (PKA) [49] .Подвижность и пролиферация клеток контролируются посредством активации Ras / ERK, Src и фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt [50] . Предлагаемая модель передачи сигналов CXCL10 в регуляции биологических ответов в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и перицитах сосудов показана на рис. .

Модель передачи сигналов CXCL10 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и перицитах сосудов. ERK и p38 MAPK и PI3K / Akt [36] , [37] , [48] все активируются взаимодействием CXCL10 с его рецептором CXCR3.Сигнальные пути P38, PI3K / Akt и цАМФ-зависимая протеинкиназа A (PKA) [49] , по-видимому, регулируют хемотаксис в человеческих эозинофилах, пневмоцитах и ​​эпителиальных клетках. Активация Ras / ERK, Src и PI3K / Akt [36] , [50] контролирует миграцию и пролиферацию клеток в перицитах сосудов человека.

Поскольку уровни CXCL10 связаны с тяжелым заболеванием, понимание механизма продукции и регуляции CXCL10 может помочь в создании терапевтических вмешательств при заболеваниях человека.Мы также рассмотрели, как CXCL10 продуцируется и регулируется в различных условиях инфекции. Хемокин CXCL10 высвобождается из астроцитов за счет комбинированного действия вирусных факторов Tat ВИЧ-1 и провоспалительных цитокинов IFN-γ и TNF-α. Во время этого процесса повышающая регуляция CXCL10 как на уровне мРНК, так и на уровне белка опосредуется активацией путей передачи сигналов p38, JNK и Akt и их нижестоящих факторов транскрипции, NF-κB и STAT1 [51] . Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) регулирует экспрессию CXCL10 в эпителиальных клетках путем индуцированной активации сигнальных путей PI3K / Akt и NF-κB [52] .В мышиных макрофагоподобных клетках активация путей JAK1, JAK2 / STAT1, но не p38, регулирует экспрессию CXCL10, который является сильным воспалительным фактором [53] . Таким образом, кажется, что ингибирование экспрессии CXCL10 в клетках-мишенях путем воздействия на путь передачи сигналов JAK / STAT1 может оказывать противовоспалительное действие за счет ослабления продукции хемокина CXCL10. Вирус бешенства (RV) стимулирует экспрессию CXCL10 в макрофагах за счет активации регулируемых внеклеточными сигналами киназ 1 и 2 (ERK1 / 2) [54] , тогда как в микроглии в ЦНС это достигается за счет активации путей p38 и NF-κB. [55] .Что касается исследований рака, сверхэкспрессия CXCL10 при раке человека опосредуется посредством сигнальных каскадов Raf, PI3K, p38 / MAPK, JNK / MAPK и NF-κB, которые способствуют пролиферации клеток и способствуют развитию опухолей [36] , [37] . Предлагаемая схематическая модель сигнальных путей, участвующих в повышенной индукции CXCL10 в человеческих макрофагах, микроглии, эпителиальных и раковых клетках в ответ на различные стимулы, показана на .

Схематическая модель сигнальных путей, участвующих в индукции CXCL10 в человеческих макрофагах, микроглии, эпителиальных и раковых клетках в ответ на различные стимулы.Основные активированные сигнальные пути включают p38, JNK, ERK, Akt и NFκB [51] , [52] , [53] , [54] , [55] ] . Активация соответствующей нижестоящей ядерной передачи сигналов вышеупомянутых молекул, наряду с активацией STAT1, приводит к транскрипции CXCL10 [51] , [53] . P38 и ERK могут сходиться в NFκB [52] (не показан для ясности).

CXCL10 / IP-10 в патогенезе инфекционных заболеваний и потенциальное терапевтическое значение

2.2. Функции CXCL10

CXCL10 проявляет свои биологические эффекты путем связывания с CXCR3, семи транс--мембранных рецепторов, связанных с G-белком, паракринным или аутокринным образом [3] . Индукция CXCL10 зависит преимущественно от карбоксиконцевой области CXCR3, которая важна для интернализации CXCR3, хемотаксиса и мобилизации кальция, индуцированных лигандом CXCL10 [16] , [17] .CXCL10 представляет собой плейотропную молекулу, способную проявлять мощные биологические функции, в том числе способствовать хемотаксической активности клеток CXCR3 +, индуцировать апоптоз, регулировать рост и пролиферацию клеток, а также ангиогенез при инфекционных и воспалительных заболеваниях и раке.

2.2.1. Регуляция хемотаксиса клеток CXCR3 +

Было показано, что все три лиганда рецептора CXCR3 (CXCL9, CXCL10 и CXCL11) индуцируют хемотаксис в различных типах клеток иммунной системы [18] .CXCL10 выполняет функции «самонаведения» для хемоаттракции CXCR3-положительных клеток, включая макрофаги (клетки микроглии в ЦНС), дендритные клетки, NK-клетки и активированные Т-лимфоциты (CD4 + Th-клетки, CD8 + Tc-клетки) к воспаленным, инфицированным и / или опухолевым областям. Клетки CD4 + Th подразделяются на два разных типа, известные как Th типа 1 (Th2) и Th типа 2 (Th3). Клетки Th2 продуцируют цитокины, такие как IL-2, IFN-γ и лимфотоксин-α, которые вызывают активацию макрофагов и процесс опсонизации и цитотоксичности [19] .Напротив, считается, что клетки Th3 играют регуляторную, а не защитную роль, поскольку цитокины, продуцируемые этими клетками (т.е. IL-4 и IL-13), ингибируют продукцию цитокинов Th2 и активацию макрофагов [19] . Тот факт, что клетки Th2 продуцируют IFN-γ, который индуцирует продукцию CXCL10 различными типами клеток, позволяет CXCL10, в свою очередь, привлекать и рекрутировать Th2-клетки, предполагая существование петли положительной обратной связи между продуцирующими IFN-γ Th2-клетками и резидентными клетками. производство CXCL10 [20] .Мощное хемотаксическое действие CXCL10 на активированные лимфоциты позволяет ему модулировать как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая повреждение тканей и модулируя образование опухолей [18] , [21] , [22] .

2.2.2. CXCL10-опосредованная индукция апоптоза

CXCL10 индуцирует апоптоз в различных условиях. Апоптоз нейронов опосредуется сверхэкспрессией CXCL10 при энцефалите, вызванном вирусом иммунодефицита человека, через активацию каспазы-3 [23] .Дальнейшие исследования выявили использование внутреннего пути активации при апоптозе, опосредованном CXCL10. Например, Sui et al. показывают, что инкубация фетальных нейронов in vitro с CXCL10 увеличивала захват Ca 2+ митохондриями, которые высвобождали цитохром C и активировали инициатор каспазу-9. Каспаза-9 последовательно активировала эффекторную каспазу-3, в конечном итоге вызывая апоптоз при ВИЧ-ассоциированной деменции [24] . Группа Кляйна использовала мышиную модель энцефалита, вызванного вирусом Западного Нила (WNV), чтобы определить, как предварительное лечение TNF-α предотвращает апоптоз нейронов во время in vitro WNV-инфекции [25] .Они обнаружили WNV-инфицированные нейроны, которые экспрессируют TNF-α, взаимодействуют с его рецептором TNFR1, подавляя экспрессию CXCR3, и снижают опосредованные CXCL10 переходные процессы кальция и предотвращают активацию каспазы-3 [26] . Некоторые исследования показали, что CXCL10 значительно увеличивает скорость апоптоза раковых клеток в связанной с ВПЧ карциноме шейки матки [27] , [28] . CXCL10 не только индуцирует апоптоз при инфекционных заболеваниях, он также может участвовать в апоптозе во время развития нервной системы и миеломы [29] , [30] , [31] .Однако точный механизм еще не понят, хотя нейрональный CXCL10 опосредует рекрутирование и самонаведение глиальных клеток во время эмбриогенеза в модели in vitro культивируемых кортикальных нейронов [29] , [30] . CXCR3 имеет две изоформы (см. Раздел 2.2.3), которые проявляют парадоксальные эффекты на рост клеток после взаимодействия с соответствующим лигандом CXCL10. Александр и др. в 2006 году продемонстрировали, что соотношение мРНК CXCR3B к CXCR3A в различных клеточных линиях определяет избирательность CXCL10 в отношении клеточной пролиферации или апоптоза.CXCL10 селективно индуцировал апоптоз в HUVEC без изменения статуса апоптоза в фибробластах или клетках меланомы человека-A375, поскольку HUVEC имеют преобладание CXCR3B, ингибирующего рецептора [32] .

2.2.3. CXCL10 регуляция роста и пролиферации клеток

CXCL10 оказывает двойное действие на рост клеток [33] . Пролиферативное или антипролиферативное действие CXCL10, по-видимому, зависит от клеточного типа, другими словами, оно может зависеть от подтипа его рецептора CXCR3.Сообщалось о трех вариантах сплайсинга CXCR3: CXCR3-A, CXCR3-B и CXCR3-alt, которые по-разному экспрессируются разными типами клеток, что приводит к дивергентным эффектам на пролиферацию при связывании с его лигандом CXCL10 [33] . CXCL10 совместно локализуется с маркером пролиферации клеток цитокератином 17 (K17) в опухолевых клетках [3] . Его действие по пролиферации клеток зависит от клеточного цикла. Основная изоформа, CXCR3-A, обнаруженная в большинстве типов клеток, кодирует белок из 368 аминокислот [33] и соединяется с Gαi для активации путей передачи сигналов ERK1 / 2, p38 / MAPK, JNK и PI3-киназы / Akt. , впоследствии вызывая приток внутриклеточного кальция, синтез ДНК и пролиферацию или хемотаксис клеток [17] , [33] , [34] , [35] .Эти типы клеток включают нормальные эпителиальные клетки бронхов человека [33] , астроциты, клетки глиомы [35] , клетки микроглии [36] , а также клетки рака груди [3] , [ 37] . К сожалению, исследования взаимодействия CXCL10 и CXCR3-A при инфекционных заболеваниях недостаточно развиты. Только в одном отчете документально подтверждено, что мыши CXCR3 (- / -) выживали дольше, чем контроли дикого типа, при заражении прионом [38] . CXCR3-alt, который всегда коэкспрессируется с CXCR3-A на очень низком уровне [3] , [33] не был обнаружен связанным с ростом клеток.Антипролиферативная функция CXCL10 регулируется CXCR3-B. Однако механизмы, опосредующие эффекты CXCR3-B в контексте инфекционных заболеваний, неясны, большинство наблюдений относится к области исследований рака. CXCR3-B кодирует более крупный белок из 416 аминокислот, соединяется с Gαs для активации аденилциклазы и вызывает ингибирование пролиферации и миграции эндотелиальных клеток [31] , [33] , [39] . Интересно, что этот подтип рецептора не индуцирует хемотаксис [31] , [34] .Эти типы клеток были обнаружены при раке эндометрия матки [37] , [40] , глиобластоме [21] , опухоли молочной железы CCL-51 [41] , [42] и колоректальный рак [43] . Миграция CXCR3 + T-клеток в воспаленные и / или неопластические области, привлекаемые CXCL10 вместе с CXCL9 и CXCL11, также вносят вклад в противоопухолевую прогрессию и механизмы антиметастазирования [21] . Вариант CXCR3-B, общий рецептор для всех четырех ангиостатических хемокинов (CXCL4, CXCL9, CXCL10 и CXCL11), позволил лучше понять роль хемокинов CXC в регуляции воспаления, ангиостаза и ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток [44] .

2.2.4. CXCL10 и регуляция ангиостаза

Хемокины CXC обладают двойным действием на ангиогенез, в зависимости от присутствия или отсутствия мотива Glu-Leu-Arg (ELR). ELR-отрицательный CXCL10 представляет собой ангиостатический хемокин, который ингибирует ангиогенез. Исследования на пациентах с малярией в Индии и Гане выявили неизвестные ранее ангиостатические эффекты повышенных уровней CXCL10 у пациентов с тяжелой малярией в сочетании со сниженными уровнями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста тромбоцитов (PDGF) [11] , [12] .Примечательно, что ангиогенный хемокин CXCL10 применялся в генной терапии для лечения рака шейки матки высокого риска, связанного с ВПЧ, на моделях мышей, и было показано, что он подавляет рост рака шейки матки за счет комбинированных действий, включая уменьшение образования микрососудов, подавление экспрессии онкопротеинов E6 и E7 ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и вируса папилломы человека (HPV), а также увеличение скорости апоптоза раковых клеток [27] . Как ELR-отрицательный хемокин CXC, CXCL10 оказывает важные противоопухолевые эффекты, которые нельзя не учитывать при рассмотрении ангиостатических функций CXCL10 [45] , [46] , [47] .В моделях ксенотрансплантатов лимфомы, плоскоклеточного рака (SCCA) и аденокарциномы легкого продукция CXCL10 обратно коррелировала с ростом опухоли. Это привело к заметному снижению ангиогенеза, связанного с опухолью. CXCL10 индуцировал ангиостатическое действие в отношении Т-, NK-клеток или макрофагов независимым образом [46] , [47] . Сообщалось, что CXCL10 противодействует действию фактора роста фибробластов (bFGF), таким образом подавляя ангиогенез, индуцированный bFGF при распространенном раке эндометрия матки [40] .В опухоли молочной железы, положительной по рецепторам эстрогена (ER +), CXCL10 подавляет уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), уменьшая опухолевую нагрузку [41] .

2.3. Возможные пути передачи сигналов CXCL10

Недавние исследования показали важность передачи сигналов CXCL10 и соответствующих нижестоящих путей в регуляции различных биологических ответов, таких как хемотаксис, подвижность и рост клеток [36] , [37] , [48] .Взаимодействие CXCL10 с его рецептором CXCR3 приводит к увеличению хемотаксической активности через несколько сигнальных путей. Передача сигналов p38 / MAPK и PI3K играет важную роль в хемотаксисе, индуцированном хемокиновым рецептором CXCL10 / CXCR3 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека [36] , [37] , [48] ; в человеческих пневмоцитах II типа взаимодействие CXCL10 / CXCR3 индуцирует хемотаксис через митоген-активируемые протеинкиназные (MAPK) и PI 3-киназные пути (PI3K) [34] ; CXCL10 индуцирует хемотаксические ответы в эозинофилах, возможно, через сигнальные пути цАМФ-зависимой протеинкиназы A (PKA) [49] .Подвижность и пролиферация клеток контролируются посредством активации Ras / ERK, Src и фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt [50] . Предлагаемая модель передачи сигналов CXCL10 в регуляции биологических ответов в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и перицитах сосудов показана на рис. .

Модель передачи сигналов CXCL10 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и перицитах сосудов. ERK и p38 MAPK и PI3K / Akt [36] , [37] , [48] все активируются взаимодействием CXCL10 с его рецептором CXCR3.Сигнальные пути P38, PI3K / Akt и цАМФ-зависимая протеинкиназа A (PKA) [49] , по-видимому, регулируют хемотаксис в человеческих эозинофилах, пневмоцитах и ​​эпителиальных клетках. Активация Ras / ERK, Src и PI3K / Akt [36] , [50] контролирует миграцию и пролиферацию клеток в перицитах сосудов человека.

Поскольку уровни CXCL10 связаны с тяжелым заболеванием, понимание механизма продукции и регуляции CXCL10 может помочь в создании терапевтических вмешательств при заболеваниях человека.Мы также рассмотрели, как CXCL10 продуцируется и регулируется в различных условиях инфекции. Хемокин CXCL10 высвобождается из астроцитов за счет комбинированного действия вирусных факторов Tat ВИЧ-1 и провоспалительных цитокинов IFN-γ и TNF-α. Во время этого процесса повышающая регуляция CXCL10 как на уровне мРНК, так и на уровне белка опосредуется активацией путей передачи сигналов p38, JNK и Akt и их нижестоящих факторов транскрипции, NF-κB и STAT1 [51] . Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) регулирует экспрессию CXCL10 в эпителиальных клетках путем индуцированной активации сигнальных путей PI3K / Akt и NF-κB [52] .В мышиных макрофагоподобных клетках активация путей JAK1, JAK2 / STAT1, но не p38, регулирует экспрессию CXCL10, который является сильным воспалительным фактором [53] . Таким образом, кажется, что ингибирование экспрессии CXCL10 в клетках-мишенях путем воздействия на путь передачи сигналов JAK / STAT1 может оказывать противовоспалительное действие за счет ослабления продукции хемокина CXCL10. Вирус бешенства (RV) стимулирует экспрессию CXCL10 в макрофагах за счет активации регулируемых внеклеточными сигналами киназ 1 и 2 (ERK1 / 2) [54] , тогда как в микроглии в ЦНС это достигается за счет активации путей p38 и NF-κB. [55] .Что касается исследований рака, сверхэкспрессия CXCL10 при раке человека опосредуется посредством сигнальных каскадов Raf, PI3K, p38 / MAPK, JNK / MAPK и NF-κB, которые способствуют пролиферации клеток и способствуют развитию опухолей [36] , [37] . Предлагаемая схематическая модель сигнальных путей, участвующих в повышенной индукции CXCL10 в человеческих макрофагах, микроглии, эпителиальных и раковых клетках в ответ на различные стимулы, показана на .

Схематическая модель сигнальных путей, участвующих в индукции CXCL10 в человеческих макрофагах, микроглии, эпителиальных и раковых клетках в ответ на различные стимулы.Основные активированные сигнальные пути включают p38, JNK, ERK, Akt и NFκB [51] , [52] , [53] , [54] , [55] ] . Активация соответствующей нижестоящей ядерной передачи сигналов вышеупомянутых молекул, наряду с активацией STAT1, приводит к транскрипции CXCL10 [51] , [53] . P38 и ERK могут сходиться в NFκB [52] (не показан для ясности).

CXCL10 / IP-10 в патогенезе инфекционных заболеваний и потенциальное терапевтическое значение

2.2. Функции CXCL10

CXCL10 проявляет свои биологические эффекты путем связывания с CXCR3, семи транс--мембранных рецепторов, связанных с G-белком, паракринным или аутокринным образом [3] . Индукция CXCL10 зависит преимущественно от карбоксиконцевой области CXCR3, которая важна для интернализации CXCR3, хемотаксиса и мобилизации кальция, индуцированных лигандом CXCL10 [16] , [17] .CXCL10 представляет собой плейотропную молекулу, способную проявлять мощные биологические функции, в том числе способствовать хемотаксической активности клеток CXCR3 +, индуцировать апоптоз, регулировать рост и пролиферацию клеток, а также ангиогенез при инфекционных и воспалительных заболеваниях и раке.

2.2.1. Регуляция хемотаксиса клеток CXCR3 +

Было показано, что все три лиганда рецептора CXCR3 (CXCL9, CXCL10 и CXCL11) индуцируют хемотаксис в различных типах клеток иммунной системы [18] .CXCL10 выполняет функции «самонаведения» для хемоаттракции CXCR3-положительных клеток, включая макрофаги (клетки микроглии в ЦНС), дендритные клетки, NK-клетки и активированные Т-лимфоциты (CD4 + Th-клетки, CD8 + Tc-клетки) к воспаленным, инфицированным и / или опухолевым областям. Клетки CD4 + Th подразделяются на два разных типа, известные как Th типа 1 (Th2) и Th типа 2 (Th3). Клетки Th2 продуцируют цитокины, такие как IL-2, IFN-γ и лимфотоксин-α, которые вызывают активацию макрофагов и процесс опсонизации и цитотоксичности [19] .Напротив, считается, что клетки Th3 играют регуляторную, а не защитную роль, поскольку цитокины, продуцируемые этими клетками (т.е. IL-4 и IL-13), ингибируют продукцию цитокинов Th2 и активацию макрофагов [19] . Тот факт, что клетки Th2 продуцируют IFN-γ, который индуцирует продукцию CXCL10 различными типами клеток, позволяет CXCL10, в свою очередь, привлекать и рекрутировать Th2-клетки, предполагая существование петли положительной обратной связи между продуцирующими IFN-γ Th2-клетками и резидентными клетками. производство CXCL10 [20] .Мощное хемотаксическое действие CXCL10 на активированные лимфоциты позволяет ему модулировать как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая повреждение тканей и модулируя образование опухолей [18] , [21] , [22] .

2.2.2. CXCL10-опосредованная индукция апоптоза

CXCL10 индуцирует апоптоз в различных условиях. Апоптоз нейронов опосредуется сверхэкспрессией CXCL10 при энцефалите, вызванном вирусом иммунодефицита человека, через активацию каспазы-3 [23] .Дальнейшие исследования выявили использование внутреннего пути активации при апоптозе, опосредованном CXCL10. Например, Sui et al. показывают, что инкубация фетальных нейронов in vitro с CXCL10 увеличивала захват Ca 2+ митохондриями, которые высвобождали цитохром C и активировали инициатор каспазу-9. Каспаза-9 последовательно активировала эффекторную каспазу-3, в конечном итоге вызывая апоптоз при ВИЧ-ассоциированной деменции [24] . Группа Кляйна использовала мышиную модель энцефалита, вызванного вирусом Западного Нила (WNV), чтобы определить, как предварительное лечение TNF-α предотвращает апоптоз нейронов во время in vitro WNV-инфекции [25] .Они обнаружили WNV-инфицированные нейроны, которые экспрессируют TNF-α, взаимодействуют с его рецептором TNFR1, подавляя экспрессию CXCR3, и снижают опосредованные CXCL10 переходные процессы кальция и предотвращают активацию каспазы-3 [26] . Некоторые исследования показали, что CXCL10 значительно увеличивает скорость апоптоза раковых клеток в связанной с ВПЧ карциноме шейки матки [27] , [28] . CXCL10 не только индуцирует апоптоз при инфекционных заболеваниях, он также может участвовать в апоптозе во время развития нервной системы и миеломы [29] , [30] , [31] .Однако точный механизм еще не понят, хотя нейрональный CXCL10 опосредует рекрутирование и самонаведение глиальных клеток во время эмбриогенеза в модели in vitro культивируемых кортикальных нейронов [29] , [30] . CXCR3 имеет две изоформы (см. Раздел 2.2.3), которые проявляют парадоксальные эффекты на рост клеток после взаимодействия с соответствующим лигандом CXCL10. Александр и др. в 2006 году продемонстрировали, что соотношение мРНК CXCR3B к CXCR3A в различных клеточных линиях определяет избирательность CXCL10 в отношении клеточной пролиферации или апоптоза.CXCL10 селективно индуцировал апоптоз в HUVEC без изменения статуса апоптоза в фибробластах или клетках меланомы человека-A375, поскольку HUVEC имеют преобладание CXCR3B, ингибирующего рецептора [32] .

2.2.3. CXCL10 регуляция роста и пролиферации клеток

CXCL10 оказывает двойное действие на рост клеток [33] . Пролиферативное или антипролиферативное действие CXCL10, по-видимому, зависит от клеточного типа, другими словами, оно может зависеть от подтипа его рецептора CXCR3.Сообщалось о трех вариантах сплайсинга CXCR3: CXCR3-A, CXCR3-B и CXCR3-alt, которые по-разному экспрессируются разными типами клеток, что приводит к дивергентным эффектам на пролиферацию при связывании с его лигандом CXCL10 [33] . CXCL10 совместно локализуется с маркером пролиферации клеток цитокератином 17 (K17) в опухолевых клетках [3] . Его действие по пролиферации клеток зависит от клеточного цикла. Основная изоформа, CXCR3-A, обнаруженная в большинстве типов клеток, кодирует белок из 368 аминокислот [33] и соединяется с Gαi для активации путей передачи сигналов ERK1 / 2, p38 / MAPK, JNK и PI3-киназы / Akt. , впоследствии вызывая приток внутриклеточного кальция, синтез ДНК и пролиферацию или хемотаксис клеток [17] , [33] , [34] , [35] .Эти типы клеток включают нормальные эпителиальные клетки бронхов человека [33] , астроциты, клетки глиомы [35] , клетки микроглии [36] , а также клетки рака груди [3] , [ 37] . К сожалению, исследования взаимодействия CXCL10 и CXCR3-A при инфекционных заболеваниях недостаточно развиты. Только в одном отчете документально подтверждено, что мыши CXCR3 (- / -) выживали дольше, чем контроли дикого типа, при заражении прионом [38] . CXCR3-alt, который всегда коэкспрессируется с CXCR3-A на очень низком уровне [3] , [33] не был обнаружен связанным с ростом клеток.Антипролиферативная функция CXCL10 регулируется CXCR3-B. Однако механизмы, опосредующие эффекты CXCR3-B в контексте инфекционных заболеваний, неясны, большинство наблюдений относится к области исследований рака. CXCR3-B кодирует более крупный белок из 416 аминокислот, соединяется с Gαs для активации аденилциклазы и вызывает ингибирование пролиферации и миграции эндотелиальных клеток [31] , [33] , [39] . Интересно, что этот подтип рецептора не индуцирует хемотаксис [31] , [34] .Эти типы клеток были обнаружены при раке эндометрия матки [37] , [40] , глиобластоме [21] , опухоли молочной железы CCL-51 [41] , [42] и колоректальный рак [43] . Миграция CXCR3 + T-клеток в воспаленные и / или неопластические области, привлекаемые CXCL10 вместе с CXCL9 и CXCL11, также вносят вклад в противоопухолевую прогрессию и механизмы антиметастазирования [21] . Вариант CXCR3-B, общий рецептор для всех четырех ангиостатических хемокинов (CXCL4, CXCL9, CXCL10 и CXCL11), позволил лучше понять роль хемокинов CXC в регуляции воспаления, ангиостаза и ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток [44] .

2.2.4. CXCL10 и регуляция ангиостаза

Хемокины CXC обладают двойным действием на ангиогенез, в зависимости от присутствия или отсутствия мотива Glu-Leu-Arg (ELR). ELR-отрицательный CXCL10 представляет собой ангиостатический хемокин, который ингибирует ангиогенез. Исследования на пациентах с малярией в Индии и Гане выявили неизвестные ранее ангиостатические эффекты повышенных уровней CXCL10 у пациентов с тяжелой малярией в сочетании со сниженными уровнями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста тромбоцитов (PDGF) [11] , [12] .Примечательно, что ангиогенный хемокин CXCL10 применялся в генной терапии для лечения рака шейки матки высокого риска, связанного с ВПЧ, на моделях мышей, и было показано, что он подавляет рост рака шейки матки за счет комбинированных действий, включая уменьшение образования микрососудов, подавление экспрессии онкопротеинов E6 и E7 ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и вируса папилломы человека (HPV), а также увеличение скорости апоптоза раковых клеток [27] . Как ELR-отрицательный хемокин CXC, CXCL10 оказывает важные противоопухолевые эффекты, которые нельзя не учитывать при рассмотрении ангиостатических функций CXCL10 [45] , [46] , [47] .В моделях ксенотрансплантатов лимфомы, плоскоклеточного рака (SCCA) и аденокарциномы легкого продукция CXCL10 обратно коррелировала с ростом опухоли. Это привело к заметному снижению ангиогенеза, связанного с опухолью. CXCL10 индуцировал ангиостатическое действие в отношении Т-, NK-клеток или макрофагов независимым образом [46] , [47] . Сообщалось, что CXCL10 противодействует действию фактора роста фибробластов (bFGF), таким образом подавляя ангиогенез, индуцированный bFGF при распространенном раке эндометрия матки [40] .В опухоли молочной железы, положительной по рецепторам эстрогена (ER +), CXCL10 подавляет уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), уменьшая опухолевую нагрузку [41] .

2.3. Возможные пути передачи сигналов CXCL10

Недавние исследования показали важность передачи сигналов CXCL10 и соответствующих нижестоящих путей в регуляции различных биологических ответов, таких как хемотаксис, подвижность и рост клеток [36] , [37] , [48] .Взаимодействие CXCL10 с его рецептором CXCR3 приводит к увеличению хемотаксической активности через несколько сигнальных путей. Передача сигналов p38 / MAPK и PI3K играет важную роль в хемотаксисе, индуцированном хемокиновым рецептором CXCL10 / CXCR3 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека [36] , [37] , [48] ; в человеческих пневмоцитах II типа взаимодействие CXCL10 / CXCR3 индуцирует хемотаксис через митоген-активируемые протеинкиназные (MAPK) и PI 3-киназные пути (PI3K) [34] ; CXCL10 индуцирует хемотаксические ответы в эозинофилах, возможно, через сигнальные пути цАМФ-зависимой протеинкиназы A (PKA) [49] .Подвижность и пролиферация клеток контролируются посредством активации Ras / ERK, Src и фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt [50] . Предлагаемая модель передачи сигналов CXCL10 в регуляции биологических ответов в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и перицитах сосудов показана на рис. .

Модель передачи сигналов CXCL10 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и перицитах сосудов. ERK и p38 MAPK и PI3K / Akt [36] , [37] , [48] все активируются взаимодействием CXCL10 с его рецептором CXCR3.Сигнальные пути P38, PI3K / Akt и цАМФ-зависимая протеинкиназа A (PKA) [49] , по-видимому, регулируют хемотаксис в человеческих эозинофилах, пневмоцитах и ​​эпителиальных клетках. Активация Ras / ERK, Src и PI3K / Akt [36] , [50] контролирует миграцию и пролиферацию клеток в перицитах сосудов человека.

Поскольку уровни CXCL10 связаны с тяжелым заболеванием, понимание механизма продукции и регуляции CXCL10 может помочь в создании терапевтических вмешательств при заболеваниях человека.Мы также рассмотрели, как CXCL10 продуцируется и регулируется в различных условиях инфекции. Хемокин CXCL10 высвобождается из астроцитов за счет комбинированного действия вирусных факторов Tat ВИЧ-1 и провоспалительных цитокинов IFN-γ и TNF-α. Во время этого процесса повышающая регуляция CXCL10 как на уровне мРНК, так и на уровне белка опосредуется активацией путей передачи сигналов p38, JNK и Akt и их нижестоящих факторов транскрипции, NF-κB и STAT1 [51] . Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) регулирует экспрессию CXCL10 в эпителиальных клетках путем индуцированной активации сигнальных путей PI3K / Akt и NF-κB [52] .В мышиных макрофагоподобных клетках активация путей JAK1, JAK2 / STAT1, но не p38, регулирует экспрессию CXCL10, который является сильным воспалительным фактором [53] . Таким образом, кажется, что ингибирование экспрессии CXCL10 в клетках-мишенях путем воздействия на путь передачи сигналов JAK / STAT1 может оказывать противовоспалительное действие за счет ослабления продукции хемокина CXCL10. Вирус бешенства (RV) стимулирует экспрессию CXCL10 в макрофагах за счет активации регулируемых внеклеточными сигналами киназ 1 и 2 (ERK1 / 2) [54] , тогда как в микроглии в ЦНС это достигается за счет активации путей p38 и NF-κB. [55] .Что касается исследований рака, сверхэкспрессия CXCL10 при раке человека опосредуется посредством сигнальных каскадов Raf, PI3K, p38 / MAPK, JNK / MAPK и NF-κB, которые способствуют пролиферации клеток и способствуют развитию опухолей [36] , [37] . Предлагаемая схематическая модель сигнальных путей, участвующих в повышенной индукции CXCL10 в человеческих макрофагах, микроглии, эпителиальных и раковых клетках в ответ на различные стимулы, показана на .

Схематическая модель сигнальных путей, участвующих в индукции CXCL10 в человеческих макрофагах, микроглии, эпителиальных и раковых клетках в ответ на различные стимулы.Основные активированные сигнальные пути включают p38, JNK, ERK, Akt и NFκB [51] , [52] , [53] , [54] , [55] ] . Активация соответствующей нижестоящей ядерной передачи сигналов вышеупомянутых молекул, наряду с активацией STAT1, приводит к транскрипции CXCL10 [51] , [53] . P38 и ERK могут сходиться в NFκB [52] (не показан для ясности).

IP-10 и MCP-1 как биомаркеры, связанные с тяжестью заболевания COVID-19 | Молекулярная медицина

Большое количество патологических данных вскрытий показали, что тромбоз является важным последствием болезни COVID-19 (Wichmann et al. 2020). Развитие тромбоза у пациентов с COVID-19 связано с тем, что после заражения вирусом организм реагирует экстремальным иммунным ответом и «цитокиновым штормом», что приводит к выбросу «веществ-носителей», вызывающих пневмонию. .Эти вещества вызывают тромбоз и закупорку кровеносных сосудов (Wichmann et al., 2020). Эта работа была сосредоточена на взаимосвязи между пневмонией и тромбозом, связанной с COVID-19, путем оценки нескольких параметров, связанных с риском тромбоза у пациентов с COVID-19, и динамических изменений этих показателей у пациентов с различными исходами.

Наше исследование показало, что несколько показателей были связаны с тяжестью заболевания, включая параметры, связанные с тромбоцитами (PLT, PCT, PDW, MPV, P-LCR), цитокин (IL-6), параметры коагулопатии (PT, PTA, INR , d-димер, FDP) и индикаторы, связанные с тромбозом (IP-10, MCP-1).Многие клинические исследования показали, что COVID-19 связан с коагулопатией. Отчет продемонстрировал, что количество тромбоцитов ниже у не выживших, чем у выживших (Huang et al., 2020), и наше исследование подтвердило этот результат, хотя эта работа дополнительно продемонстрировала, что больше параметров, связанных с тромбоцитами, различались между двумя группами. Некоторые исследования (Tang et al. 2020) показали, что у не выживших наблюдаются значительно более высокие уровни d-димера и FDP, более длительный ПВ и АЧТВ, чем у выживших при поступлении. Кроме того, 71.4% выживших показали диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови во время госпитализации по сравнению с выжившими, с аномальными результатами свертывания крови на поздней стадии заболевания (Tang et al. 2020). Наши результаты согласуются с этими ранее опубликованными результатами, подтверждая нарушение функции свертывания крови у пациентов с COVID-19. Таким образом, показатели свертывания крови и тромбоза у пациентов с COVID-19 были дополнительно оценены с помощью ELISA.

Huang et al. (2020) сообщили, что у пациентов, инфицированных 2019-nCoV, наблюдается значительное повышение уровней провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, особенно IL1β, IFNγ, IP-10 и MCP-1, что может вызывать активацию клеток T-helper-1 (Th2). отклик.Кроме того, пациенты, которым требуется госпитализация в ОИТ, имеют более высокие концентрации GCSF, IP-10, MCP-1, MIP1α и TNFα, чем пациенты, которым не требуется госпитализация в ОИТ, что позволяет предположить, что цитокиновый шторм связан с тяжестью заболевания (Huang et al., 2020 ). Таким образом, эта работа была сосредоточена на корреляции между цитокинами, в основном IP-10, MCP-1 и MIP1α, и тяжестью заболевания COVID-19. IP-10 секретируется многими клетками в ответ на IFNγ. МСР-1 играет роль в патогенезе заболеваний, характеризующихся инфильтрацией моноцитов.MIP1α – это моноцитарный цитокин с воспалительными и хемотаксическими свойствами. Наше исследование показало, что уровень как IP-10, так и MCP-1 в сыворотке тяжелобольных пациентов был выше, чем у тяжелых пациентов, но не было обнаружено разницы в уровне MIP1α.

Наши результаты выявили разницу в уровне IL-6 между этими двумя группами. IL-6 является мощным индуктором острой фазы ответа. Действительно, это эндогенный пироген, который в основном вырабатывается в очагах острого и хронического воспаления, вызывая лихорадку у людей с аутоиммунными заболеваниями или инфекциями.Затем IL-6 секретируется в сыворотку, чтобы вызвать транскрипционное воспаление через альфа-рецептор интерлейкина 6. Кроме того, повышенный уровень IL-6 может вызвать цитокиновый шторм (Tanaka et al. 2014; Teijaro et al. 2011).

С точки зрения корреляционного анализа, IP-10 и MIP1α, а также IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 и TNFα также являются воспалительными цитокинами и, следовательно, показали сильную положительную корреляцию с каждым из них. Другие. IP-10, MCP-1 и MIP1α являются параметрами, относящимися к тромбозу, таким образом, имеют значительную корреляцию с параметрами коагуляции.

Уровень IP-10 и MCP-1 был выше у пациентов в критическом состоянии, чем у пациентов в тяжелом состоянии. Таким образом, в этом исследовании 74 включенных пациента были разделены в соответствии с уровнем IP-10 и MCP-1. Наши результаты показали повышенный уровень IL-6 в группе с повышенным содержанием IP-10 + MCP-1 по сравнению с группой с пониженным содержанием IP-10 + MCP-1. PT и INR увеличились, а PTA снизилась в группе с повышенным IP-10 + MCP-1 по сравнению с группой с пониженным IP-10 + MCP-1, что также подтверждает предыдущее утверждение.Более того, доля тяжелобольных пациентов в группе с повышенным содержанием IP-10 + MCP-1 была выше, чем в группе с пониженным содержанием IP-10 + MCP-1, что дополнительно указывает на то, что IP-10 и MCP-1 являются биомаркерами, связанными с тяжесть заболевания COVID-19. Когда уровень IP-10 и MCP1 сравнивался между группой выживания и группой смерти, не было обнаружено значительных различий, что могло быть связано с тем, что выбранные пациенты были тяжелыми или критически больными, что привело к слишком высокому уровню смертности. без разницы между выживанием и смертью.

Кроме того, несколько предыдущих исследований в Ухане показали, что уровень d-димера у не выживших выше, чем у выживших (Tang et al.2020; Wang et al.2020), что позволяет предположить, что повышенный уровень d-димера независимый фактор риска смерти пациентов с COVID-19 (Wu et al.2020). Таким образом, пациенты были сгруппированы в соответствии с уровнем d-димера, и результаты показали, что независимо от клинической характеристики группа с повышенным d-димером имела более высокий уровень IP-10 и MCP-1, чем группа с пониженным содержанием, тогда как MIP1α не был статистически значимым. между двумя группами.Наше дальнейшее предположение заключалось в том, что IP-10 и MCP-1 могут быть связаны с риском прогрессирования смерти у пациентов с COVID-19.

Отчет продемонстрировал, что CXCL10 (IP-10) ингибирует восстановление эндотелия независимо от любого другого воспалительного фактора, а антитело против CXCL10 проходит валидацию в клинических испытаниях для предотвращения сердечно-сосудистых событий (Lupieri et al. 2020), потому что чем тяжелее У пациента с COVID-19 уровень сывороточного IP-10 выше. Следовательно, лечение антителами против IP-10 может представлять собой новый подход к пациентам с COVID-19, особенно с тромботическими событиями.

Пациенты, у которых многоточечные показатели превышали три временных точки, были отобраны для динамического анализа. Анализ динамических изменений показал, что общий индекс группы смерти выше, чем в группе выживания. Кроме того, показатели заметно увеличились у пациентов с неблагоприятным исходом, в то время как некоторые показатели снизились в более позднее время, что свидетельствует о смене заболевания на патофизиологическую модель, хотя для объяснения этого явления необходимы дальнейшие исследования.

Это первое исследование, в котором сравниваются показатели ELISA, связанные с коагуляцией и тромбозом, параметры, связанные с тромбоцитами, регулярно тестируемые цитокины и показатели свертывания крови в соответствии с руководящими принципами при группировании пациентов с тяжелыми и тяжелыми заболеваниями. Кроме того, в этом исследовании сравнивались динамические изменения нескольких показателей в сыворотке крови пациентов с многоточечным обнаружением.

Это исследование является ретроспективным исследованием в одном центре, поэтому эти результаты могут не быть репрезентативными, в дополнение к тому факту, что все включенные пациенты были тяжелыми и тяжелобольными.Таким образом, эти результаты нельзя было сравнивать с результатами у пациентов с легкой степенью тяжести.

В этом исследовании присутствуют и другие ограничения. Размер выборки был небольшим из-за ограниченного времени и количества пациентов, направленных в больницу Пекинского унионного медицинского колледжа. Кроме того, в анализ динамических изменений были включены только пациенты с более чем тремя измерениями. Хотя было доступно больше временных точек, что позволяло лучше охарактеризовать динамику во времени, этот подход использовал только 14 пациентов для анализа, что привело к некоторой систематической ошибке, поскольку пациенты, у которых образцы крови собирались чаще всего, также могли быть самыми лучшими. в критическом состоянии и, следовательно, не может быть репрезентативным для всей когорты.В будущем потребуются дополнительные многоцентровые исследования для проверки этих результатов и всесторонней интерпретации клинических результатов.

Белок IP-10 | CXCL10 Chemokine | IP10 Протеин

О IP-10 / CXCL10:

Механизм
● CXCL10 – это аббревиатура от полного названия белка, а именно: Хемокин с мотивом C-X-C 10.
● CXCL10, как и большинство белков, имеет другие названия. Он также известен как белок 10, индуцированный гамма-интерфероном, или сокращенно IP-10.
● Он также известен как малоиндуцируемый цитокин B10.
● CXCL10 кодируется в одноименном гене человека.
● CXCL10 – цитокин, который является членом семейства хемокинов CXC.
● CXCL10 находится в хромосоме 4 человека вместе с множеством других хемокинов CXC.

Было обнаружено, что

CXCL10 выполняет ряд функций в организме человека, включая:
❖ Хемоаттракция моноцитов / макрофагов, Т-клеток, дендритных клеток и NK-клеток.
❖ CXCL10 также участвует в стимулировании адгезии Т-клеток к эндотелиальным клеткам
❖ Также известен своей ролью в противоопухолевой активности, образовании колоний костного мозга и ангиогенезе

Структура
● CXCL10 имеет трехмерную кристаллическую структуру.
● Он был определен в трех различных условиях с разрешением до 1,92 Å.
● В банке данных по белкам коды доступа, касающиеся структур CXCL10, следующие: 1lv9, 1o7y и 1o80.

Функция
● Как член семейства альфа-хемокинов, CXCL10, как известно, ингибирует образование колоний костного мозга.
● Он также был связан с противоопухолевой активностью in vivo.
● CXCL10 также является хемоаттрактантом для Т-клеток и моноцитов человека.
● Известно также, что CXCL10 способствует адгезии Т-клеток к эндотелиальным клеткам.
● Кроме того, известно, что CXCL10 является мощным ингибитором ангиогенеза in vivo.
● Результаты исследований показали, что CXCL10 может играть роль в регуляции ангиогенеза как во время воспаления, так и онкогенеза.
● CXCL10 оказывает свое действие путем связывания с хемокиновым рецептором CXCR3 на поверхности клетки.

В дополнение к вышесказанному, CXCL10, как было доказано, секретируется несколькими типами клеток в ответ на IFN-γ.Типы клеток, которые секретируют CXCL10, включают:
❖ моноциты
❖ эндотелиальные клетки
❖ фибробласты

Важные примечания
● Наряду с CXCL9 и CXCL11, CXCL10 является проверенным биомаркером развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка.
● Это говорит о том, что эта группа хемокинов может иметь патофизиологическую связь с неблагоприятным моделированием сердечной деятельности.
● Кроме того, у пациентов с гепатитом С уровень CXCL10 повышен в исходной плазме до лечения.
● Предполагается, что, когда уровни CXCL10 до лечения ниже 150 пг / мл, более благоприятный ответ на лечение вероятен для тех, кто страдает гепатитом C.
● Кроме того, исследования показали, что лечение анти-CXCL10 может быть успешно способен препятствовать развитию воспалительного заболевания кишечника.
● Наконец, животные модели также предположили, что CXCL10 и его рецептор, CXCR3, могут играть роль в лечении поведенческих изменений во время терапии интерфероном I типа и вирусных инфекций.

CXCL10 / IP-10 (человек) Набор для обнаружения AlphaLISA, 500 точек анализа

Форматы:

  • Наш набор на 500 точек анализа позволяет работать с 500 лунками в 96-луночном или 384-луночном формате, используя реакционный объем 50 мкл (5 мкл образца).
  • Наш набор на 5000 точек анализа позволяет работать с 5000 лунками в 96-луночном или 384-луночном формате, используя реакционный объем 50 мкл (5 мкл образца).

Характеристики:

  • Шаги без промывки, без разделения
  • Альтернативная технология ELISA
  • Чувствительное обнаружение
  • Широкая совместимость образцов
  • Малый объем образца
  • Результат менее чем за 3 часа
  • Половина времени Анализ ELISA

Хемокин 10 с мотивом CXC (CXCL10), также известный как белок, индуцированный гамма-интерфероном 10 кДа (IP-10), представляет собой белок из 77 аминокислот, секретируемый несколькими типами клеток в ответ на IFN-α.Эти типы клеток включают моноциты, эндотелиальные клетки и фибробласты. CXCL10 отводится несколько ролей, таких как хемоаттракция моноцитов, Т-клеток и дендритных клеток. Другие действия включают стимулирование адгезии Т-клеток к эндотелиальным клеткам, противоопухолевую активность и ингибирование образования колоний костного мозга. Было высказано предположение, что CXCL10 может играть важную роль в реакциях гиперчувствительности замедленного типа. Повышенные уровни CXCL10 обнаруживаются в псориатических бляшках, характеризующихся инфильтрацией нейтрофилов, но он не активирует нейтрофилы.Сообщалось, что CXCL10 также обладает антимикробной активностью. Недавние данные предполагают, что CXCL10 может связываться с toll-подобным рецептором 4 и может способствовать отказу бета-клеток при диабете.

Технология AlphaLISA позволяет обнаруживать интересующие молекулы в высокочувствительном количественном анализе без промывки. В анализе AlphaLISA биотинилированное антитело против анализируемого вещества связывается с покрытыми стрептавидином донорскими гранулами, в то время как другое антитело против анализируемого вещества конъюгируется с гранулами акцептора AlphaLISA.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *